[发明专利]制备酯的方法

说明书

本发明涉及新的用于制备通式I的酯的方法和用于萃取通式II化合物的方法。

通式I的酯是通过与这些酯的酶催化反应来拆分胺的有价值的中间体。

因此，例如Kitaguchi等人(J.Amer.Chem.Soc.111，3094-3095，1989)描述了用丁酸三氟乙酯在枯草杆菌蛋白酶(Subtilisin)催化下拆分胺。Gotor等人描述了用乙酸乙酯在猪胰脂酶(PPL)催化下对2-氨基丁-1-醇的对映体选择性的乙酰化(J.Chem.Soc.Chem.Commun.957-958，1988)。

Quiros等人(Tetrahedron：Asymmetry 4，1105-1112，1993)描述了脂肪酶催化的从外消旋α-卤代丙酸乙酯和伯胺合成旋光活性酰胺。

在US 5 057 607中，描述了合成β-内酰胺的方法，即，伯胺和在羰基碳原子旁边带有一个氧原子的酯的立体选择性酰化。

WO 95/08636描述了在酯存在下使用水解酶拆分伯胺和仲胺的方法。

在WO 95/08636中描述的胺的酶催化动力学拆分中，一种对映体转化为酰胺。为了该酶酰化反应，优选使用在羰基碳原子的α-位上有一个氧原子的酯，诸如，例如甲氧基乙酸酯。在该反应中通过用碱解离酰胺得到游离胺。在该方法中，除了胺，在水溶液中还以盐的形式得到了酸例如甲氧基乙酸。再次获得酸用于酰化反应，即，将其再次转化为酯，然后重新用于酶酰化，这对于工艺的经济性是重要的。

通常，在醇和作为催化剂的无机酸存在下由酸形成这类酯。但是这些酯的形成最多达到平衡的程度。

在酸、醇和酯的沸点高于水的沸点的情况下，通过蒸馏除去水可容易地将平衡移动。如果沸点低于水，这种方法就不能使用。

在文献中描述了多种方法，尝试对较低沸点的酯和醇的上述问题进行控制。例如，在DE 195 39 293中描述了制备氰基乙酸烷基酯的方法，其中用共沸蒸馏的方法除去水。该方法的缺点是在所述条件下不能达到完全的转化。

类似地，CH 527 156描述了制备高沸点羧酸的酯的方法。在该方法中，用大过量的醇影响平衡乃至反应。其缺点在于必须在反应中连续地补充通过蒸馏去除的醇。

上述共沸蒸馏的缺点是反应水不能完全被除去，从而不能完全转化。

在EP-B-0 361 839中描述了没有这种缺点的方法。EP-B-0 36l839要求保护对物质和混合物脱水的方法，通过使用一种有机溶剂的连续共沸蒸馏——所述的有机溶剂和水实际上形成不可混溶的具有最低的沸点的共沸混合物，将冷凝的馏出物至少冷却到某一温度使得冷凝物被给定量的水过饱和或使冷凝物的有机相被水过饱和，其结果是促进了水的进一步分离。遗憾的是，该方法不能广泛适用而且需要冷凝物冷却作为附加步骤。

在US 5 202 463中描述了除去酯化反应形成的水的多步方法。因此该方法需要在设备方面的高额支出。

由于已知方法中没有一种能尽可能完全地反应得到酯并且容易和简单地进行，因此本发明的目的是开发一种适合的方法，其没有上述方法中的缺点，并且可以简单、廉价地由含于水溶液中的酸制备酯。

我们已经发现，这个目的可通过由含于水溶液中的通式II化合物制备通式I酯的方法达到，该方法包括

a)在C₁-C₈醇和不与水混溶的溶剂存在下直接地或在从其盐游离后萃取通式II化合物，和

b)然后，在催化剂和共沸剂存在下在共沸蒸馏条件下与C₁-C₈醇酯化，

其中，步骤(a)和(b)可在时间和空间上分开进行，或者以相继连续的或不连续的顺序进行，通式I和II中的可变参数和取代基含义如下：

R¹＝F、Cl、-OH、-OC₁-C₁₀-烷基，

R²＝H、C₁-C₁₀-烷基，

R³＝C₁-C₈-烷基，

Q＝-OH、-O^-K⁺，其中K⁺是碱金属阳离子或碱土金属阳离子或胺，

n＝0、1或2，优选0或1，特别优选0。