[发明专利]作为选择性雌激素的16－羟基雌三烯

说明书

发明领域

本发明涉及作为药物活性成分的新化合物，该化合物在体外对于从鼠前列腺得到的雌激素受体制剂比从鼠子宫得到的雌激素受体制剂具有更高的亲和性，而且在体内优选对骨而不是对子宫具有优先作用，和/或对刺激5HT2a受体以及转运蛋白的表达具有显著的作用。本发明还涉及该化合物的制备方法、其治疗应用以及包含该新化合物的药物制剂。

本发明的化合物是新的、甾体性的、组织选择性的雌激素。

发明背景

雌激素可用于治疗激素缺乏所诱发的症状以及雌激素对骨、脑、血管和其他器官系统的保护作用是已确定的。

雌激素在治疗激素缺乏所诱发的症状如热充血(Hitzewallungen)、雌激素目标器官的萎缩及失禁时的效力以及雌激素治疗对于预防绝经期和绝经后妇女中骨质丢失的成功应用，都有众多文献记载而且已被广泛接受(Grady等人，1992，Ann Intern Med 117：1016-1037)。还有文献报道称，在绝经后妇女或者其他方式导致的卵巢功能障碍的妇女中雌激素替代治疗与非雌激素治疗的妇女相比降低了心血管疾病的风险(Grady等人，同上)。

另外，最近的研究证实雌激素对神经变性疾病如阿尔茨海默氏病具有预防作用(Henderson 1997，Neurology 48(Suppl 7)：27-35；Birge 1997，Neurology 48(Suppl 7)：36-41)，对脑功能如记忆和学习能力具有保护作用(McEwen等人1997，Neurology 48(Suppl 7)：8-15；Sherwin 1997，Neurology 48(Suppl 7)：21-26)，而且对激素缺乏所诱发的情绪波动具有预防作用(Halbreich 1997，Neurology 48(Suppl 7)：16-20)。

再者，已证明雌激素替代治疗可有效地降低结肠直肠癌的发病率(Calle，E.F.等人1995，J Natl Cancer Inst 87：517-523)。

在传统的雌激素或激素替代治疗(＝HRT)中，天然雌激素如雌二醇以及由马尿组成的结合雌激素可单独使用或者与孕激素组合使用。替代天然雌激素，也可使用通过酯化作用得到的衍生物如17β-雌二醇-戊酸酯。

因为所用雌激素对子宫内膜具有刺激作用，导致子宫内膜癌的风险增加(Harlap，S.1992，Am J Obstet Gynecol 166：1986-1992)，所以雌激素/孕激素组合制剂优选用于激素替代治疗中。雌激素/孕激素组合制剂中的孕激素组分避免了子宫内膜的肥大，但是非所希望的经期内月经出血的发生仍与包含孕激素的组合有关。

选择性雌激素近来代表了对雌激素/孕激素组合制剂的替代。到目前为止，选择性雌激素定义为那些由于抗向子宫性(抗雌激素性)的部分作用而对脑、骨和血管系统具有雌激素样作用、但对子宫内膜没有增殖性作用的化合物。

部分符合选择性雌激素的希望性质的一类物质就是所谓的“选择性雌激素受体调节剂(SERM)”(R.F.Kauffman，H.U.Bryant 1995，DNAP8(9)：531-539)。在此情况下，它们是雌激素受体亚型“ERα”的部分激动剂。然而，该亚型对于治疗急性绝经后症状如热充血是无效的。SERM的一个例子是雷洛昔芬，其是最近用于治疗骨质疏松的。雌激素受体β(ERβ)

近来发现雌激素受体β(ERβ)是雌激素受体的第二个亚型(Kuiper等人(1996)，Proc.Natl.Acad.Sci.93：5925-5930；Mosselman，Dijkema(1996)Febs Letters 392：49-53；Tremblay等人(1997)，MolecularEndocrinology 11：353-365)。ERβ的表达形式不同于ERα的(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138：863-870)。因此，在鼠前列腺中ERβ相对于ERα处于主导地位，而在鼠子宫中ERα相对于ERβ处于主导地位。在脑中鉴别出仅表达两种ER亚型中的一种的区域(Shugrue等人(1996)，Steroids 61：678-681；Li等人(1997)，Neuroendocrinology 66：63-67)。ERβ表达在例如被认为对于识别过程以及“情绪”重要的区域中(Shugrue等人1997，J Comparative Neurology 388：507-525)。