[发明专利]止血和免疫功能的抑制剂

说明书

发明背景

血管损伤启动一系列事件以修复损伤并控制血液从血管流出。该过程被称作止血。血小板在止血的早期阶段起作用，其通过形成血栓或栓形物以暂时修复血管损伤。血小板正常是不与血管壁的被覆内皮相互作用的，但由于事故或在手术过程中引起的血管损伤会破坏内皮细胞。根据损伤的程度，将会有不同的内皮下成分例如胶原蛋白、弹性膜或具有相关原纤维胶原蛋白的平滑肌细胞暴露于流动的血液。

当这些内皮下成分在血管损伤后被暴露时，在此局部血流中移动的血小板将与暴露的含有胶原蛋白的内皮下基质相互作用，并减慢下来。血小板表面受体与暴露的胶原蛋白层之间的进一步作用导致血小板的结合和激活，引起局部血流的阻滞。这些结合的血小板被激活，并通过在血小板间形成血纤蛋白原桥与流经的血流中的血小板形成聚集物(Moroi和Jung，生物科学前沿(Frontiers in Bioscience)3：719-28，1998；Barnes等，动脉粥样硬化症(Atherosclerosis)XI，Jacotot等编，ElsevierScience，第299-306页，1998；和Barnes等，Curr.Opin.Hematol.5：314-20，1998)。

止血反应是分级的，该反应取决于损伤区域中血管的损伤程度、所暴露的具体血管成分以及血流情况(Rand等，血栓形成和止血(Thrombosisand Haemostasis)78：445-50，1997)。内皮下基质(VI型胶原蛋白和冯·维勒布兰德氏因子)在例如轻微血管损伤期间的暴露促进了低血流状况区域中出现低程度的粘附和聚集。导致更大程度血管创伤和其它血管成分(例如内弹性膜和弹性蛋白相关的微丝)暴露的损伤将刺激形成更为强大的血小板聚集物。暴露原纤维胶原蛋白的严重血管创伤会激起血小板的血栓形成反应，该反应保护受伤害者不过度失血(Rand等，同上)。

止血抑制剂对于增加血管损伤后的血流量和钝化胶原性表面将是有用的。

补体因子Clq由3个相关多肽(A、B和C链)的6个拷贝组成，每个多肽大约长225个氨基酸并在近氨基端有一个胶原蛋白结构域而在羧基端有一个球形区域。由6个A、6个B和6个C链的胶原蛋白结构域形成6个三股螺旋区域，构成一个中心区域和6个柄。球形头部由一个A、一个B和一个C链的球形羧基端结构域相连形成。因此Clq由通过6个胶原样柄与一个中心纤维区域连接的6个球形头组成。Sellar等，生物化学杂志(Biochem.J.)274：481-90，1991。该构象通常称为花束。Acrp30具有类似的花束结构，该结构由单一类型多肽链所形成。

已经发现Clq刺激防御机制并引发能够造成组织损伤的毒性氧种类的产生(Tenner，Behring Inst.Mitt.93：241-53，1993)。在血小板上可以发现Clq的结合位点。此外，补体和Clq还在炎症中起作用。补体的激活是通过Clq与免疫球蛋白的结合起始的。

Clq和该补体途径的抑制剂对于抗炎症应用、补体激活和血栓形成活性的抑制将是有用的。

本发明提供可用于这些用途和本领域技术人员从本文的解说中将明了的其它用途的多肤。

发明概述