[发明专利]8－氰基－1－环丙基－7－(1S,6S－2,8－二氮杂双环(4.3.0)壬－8－基)－6－氟－1,4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸的结晶变体D

说明书

本发明涉及一种界定的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的结晶变体，涉及其制备方法并涉及其在药物制备方面的应用。

在下文中，将式(I)的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸称作CCDC。

CCDC由DE-A 19 633 805或PCT申请97 903 260.4可知。根据这些出版物，它是通过使7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中于辅助碱存在下反应而制备的。将水加入到混合物中，然后用二氯甲烷从水中提取出CCDC并通过除去萃取剂进行分离。这样得到结晶变体不明显的粉末。相反，粉末主要是无定形的并可包含不同结晶变体的混合物。如果偶然形成了一种均匀的结晶变体，则尚不清楚如何提取并确切地得到它。但是，制备药物的先决条件是，对于一种可以不同结晶变体存在的活性化合物，可以明确指出其哪一个结晶变体可用于制备药物。

而且由上述制备方法获得的部分无定形粉末是易吸湿的。但是，无定形固体，并且特别是易吸湿固体，在进行药物加工时难以处理，因为例如它们具有低的本体密度和不能令人满意的流动性能。而且，处理易吸湿固体需要特殊工艺和设备以获得可重复性结果，例如活性化合物含量或所产生固体制剂的稳定性。

因此，本发明的目的是制备所界定的CCDC变体的结晶形式，由于其物理性能，特别是其结晶性能，而易于在药物制剂中进行处理。

根据本发明，该目的是通过一种CCDC的新型结晶形式实现的，该形式在下文中被称作变体D。

因此，本发明提供了CCDC的结晶变体D，其特征在于其具有带有列于下表1中的高和中等强度(＞30％相对强度)反射信号(2θ)的X射线粉末衍射图。

表1：

CCDC的变体D的X射线粉末衍射图

                2θ(2theta)

                    7.6

                    9.5

                    12.8

                    14.2

                    17.5

                    19

                    19.3

                    19.5

                    20.4

                    21

                    21.8

                    22.6

                    25.2

                    27.5

变体D的X射线粉末衍射图还示于图1中。

而且，根据本发明的CCDC变体D在许多其它性能方面也不同于其它形式的CCDC。这些性能本身或与其它参数一起还可用于表征根据本发明的CCDC变体D。

CCDC变体D以通过差热分析(DTA)测定的261-265℃的熔点为特征。特征差热图谱示于图2中。

CCDC变体D的特征在于其具有如图3所示的在KBr中测定的红外图谱。

CCDC的结晶变体D是通过将未知变体CCDC或无定形CCDC以1-3wt％的浓度溶解在水中，放置该溶液直到沉淀出固体，过滤出该固体，干燥所得含水产物，随后加热到重排温度之上的温度而获得的。

含水产物可通过常规方法干燥。因此例如可在减压下于高温干燥含水产物。也可以在常规干燥剂如五氧化二磷存在下进行干燥。

将干燥样品重排成变体D所需的温度可由干燥物质的DTA确定。一般为130-160℃。

CCDC的结晶变体D令人惊讶地稳定，即使长期储存也不变成另一种结晶变体或无定形形式。由于这些原因，其高度适于制备片剂或其它固体制剂。由于其稳定性，它赋予这些制剂所需的长期储存稳定性。因此使用结晶变体D可以以界定的和目标的方式制备稳定的CCDC固体制剂。