[发明专利]取代的2－氨基苯甲酰胺天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其应用

说明书

发明的背景技术

发明领域

本发明涉及药物化学。具体地说，本发明涉及作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的取代的2-氨基苯甲酰胺和类似物。本发明还涉及这些2-氨基苯甲酰胺和类似物在减少或治疗类编程细胞死亡和/或减少白细胞介素1-β的生成中的应用。

背景技术的描述

有机体通过各种已知的方法如调节细胞死亡、程序化细胞死亡或编程性细胞死亡来消除不必要的细胞。这些细胞死亡的发生是动物体发育以及组织内环境稳定和成熟的正常方面(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.26：59-86(1951)；Glucksmann，A.，Archivesde Biologie 76：419-437(1965)；Ellis等人，Dev.112：591-603(1991)；Vaux等人，Cell 76：777-779(1994))。编程性细胞死亡可调节细胞的数目，促进形态发生，除去有害的或其它的异常细胞，以及消除已经完成其功能的细胞。另外，编程性细胞死亡是对各种生理应激反应如缺氧或缺血的响应(PCT申请公开WO96/20721)。

有一些能够体现调节细胞死亡的细胞所共有的形态变化，包括原生质和膜核出疱、细胞皱缩(核质和细胞质的皱缩)、细胞器的再定位和压紧、染色质皱缩和生成凋亡小体(含有细胞内物质的膜附着颗粒)(Orrenius，S.，J Internal Medicine，237：529-536(1995))。

通过细胞自杀的内源性机制可实现编程性细胞死亡(Wyllie，A.H.，inCell Death in Biology and Pathology，Bowen和Lockshin编辑，Chapmanand Hall(1981)，pp.9-34)。由内部或外部的信号造成细胞可激活细胞自身编码的自杀程序。通过小心调节遗传程序的激活执行自杀程序(Wylie等人，Int.Rev.Cyt.68：251(1980)；Ellis等人，Ann.Rev.CellBio.7：663(1991))。凋亡细胞和细胞体通常会在溶解之前被邻近的细胞和巨噬细胞识别和清除。尽管有大量的细胞需要清除，但是由于有此清除机制，因此不会引起炎症(Orrenius，S.，J.Internal Medicine，237：529-536(1995))。

哺乳动物白细胞介素-1β(IL-1β)在各种病理过程，包括慢性或急性炎症和自身免疫疾病中起着重要的作用(Oppenheim，J.H.等人Immunology Today，7，45-56(1986))。IL-1β是作为前体细胞多肽(前-IL-1β)被合成的，它不能与IL-1β受体结合，并且是非生物活性的(Mosley等人，J.Biol.Chem.，262：2941-2944(1987))。通过抑制IL-1β前体向成熟的IL-1β转化，可以抑制白细胞介素-1的活性。白细胞介素-1β转化酶(ICE)是负责活化白细胞介素-1B(IL-1β)的蛋白酶(Thornberry，N.A.，等人，Nature 356：768(1992)；Yuan，J.，等人，Cell 75：641(1993))。ICE是特定底物的半胱氨酸蛋白酶，它可分裂非活性的白细胞介素-1前体以产生成熟的IL-1。ICE和CPP32的编码基因是哺乳动物ICE/Ced-3基因族的成员，其至少包括了十二种成员：ICE，CPP32/Yama/Apopain，mICE2，ICE4，ICH1，TX/ICH-2，MCH2，MCH3，MCH4，FLICE/MACH/MCH5，ICE-LAP6和ICE_rel III。此类半胱氨酸蛋白酶的蛋白分解活性，其活性位点(半胱氨酸残基)对ICE-介导的编程性细胞死亡是必需的，在调节细胞死亡时看来是重要的(Miura等人，Cell 75：653-660(1993))。此基因家族最近被命名为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(Caspase)(Alnernri，E.S.等人，Cel1，87，171(1996)，和Thomberry，N.A.等人，J.Biol.Chem.，272，17907-17911(1997))，并可按照其已知的功能分成三组。表1列出了这些已知的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。