[发明专利]在控制释放制剂中的预胶凝淀粉

说明书

本发明涉及预胶凝淀粉用于防止来自亲水控制释放制剂的剂量倾泄(dose-dumping)的用途。它也涉及亲水控制释放制剂，更详细地讲是亲水性控制释放基质制剂，和由它们制备的固体剂型，优选用于每天一次口服给药。亲水控制释放制剂包含预胶凝淀粉、一种或多种活性成分、一种或多种粘性的亲水聚合物和任选药学上可接受的配方剂。优选亲水聚合物包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

WO 96/14070公开用于口服给药的延时释放制剂，它含有包埋在两种亲水的粘性聚合物基质特别是羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的作为活性成分的西沙必利-(L)-酒石酸盐。这些亲水聚合物与水接触溶胀，由此形成活性成分从中逐渐释放的凝胶层。

WO 97/24109描述生物粘合药用组合物和由它们制备的固体剂型，其包含药学上有效量的活性成分、作为生物粘合聚合物混入组合物中的80％-98％(w/w)预胶凝淀粉和1％-10％(w/w)形成亲水基质聚合物。所述剂型具有定时和延长释放模式，用于局部作用成分或也用于全身作用药物，且它们适宜于口服、鼻、直肠和阴道给药。

EP 0299877涉及含有均匀分散在亲水基质中的沙丁胺醇或其衍生物的片剂，该亲水基质包含至少一种作为溶胀剂的高分子量的纤维素水胶体，特别是羟丙基甲基纤维素(15Pa.s)和稀释剂，其中所述稀释剂包含一种特性稀释剂和一种增稠稀释剂，尤其是预胶凝玉米淀粉。

EP 0280613描述了包含在水溶性基质中均匀分散的双氢麦角胺或它的衍生物之一，该基质包含一种或多种水溶性聚合物质，尤其是羟丙基甲基纤维素，和包含至少一种淀粉衍生物的稀释剂，尤其是预胶凝玉米淀粉。

EP 0477061要求在亲水基质中的均匀分散液中包含5-单硝酸异山梨醇酯的缓释片剂，该基质基于至少一种溶胀成分，特别是羟丙基甲基纤维素和至少一种稀释剂。后者包含至少一种特性稀释剂和一种选自聚合物例如淀粉和淀粉衍生物的增稠稀释剂。

GB 2,195,893描述包含与a)微晶纤维素和b)羟丙基甲基纤维素混合的药理活性成分的缓释药用组合物，其中a)对b)的重量比为至少1比1，条件是当活性成分不为以游离形式或盐形式存在的乙酰水杨酸时，该活性成分也与预胶凝淀粉混合。

WO 97/04752描述用于口服给予结合雌激素的药用组合物。所述结合雌激素被包上一种或多种包含羟丙基甲基纤维素和预胶凝淀粉的有机赋形剂，后者作为适宜的粘合剂存在。

控制释放药用制剂调节所掺入的一种活性成分或多种活性成分延时释放并包括具有延长释药、缓释、慢释、持续释放、阻释或延长释放的制剂，于是它们实现常规剂型例如溶液剂或迅速溶解剂型所不能提供的治疗或便利的目的。通过减少推荐的每天摄取量，活性成分的控制释放使患者的剂量方案简化并改善患者的顺应性。人们不应该低估对每天摄取一次来替代每天摄取两次或多次的患者而言所带来的积极的心理作用。

通过使所述活性成分均匀包埋在亲水基质中，可实现活性成分从药用制剂中控制释放，该亲水基质为粘性的亲水聚合物的可溶、部分可溶或不溶的网状物，它们通过物理或化学缠结、通过离子或结晶的相互作用、通过形成配合物、通过氢键或范德华力保持在一起。所述亲水基质与水接触溶胀，由此产生保护性凝胶层，通过聚合物网状物扩散、通过凝胶层溶蚀、通过聚合物溶出、或者通过所述释放机制的组合，活性成分及时从这些层中缓慢、逐渐、持续释放。通常使用的用于制备控制释放基质的亲水聚合物包括多糖、聚丙烯酸酯和聚环氧烷。

有效口服控制释放制剂，尤其是每天一次或两次的控制释放制剂，优选按照其经过的胃肠道的途径保留其药代动力学释放模式以致于避免不合乎需要的药物血浆浓度波动或完全剂量倾泄。这暗示控制释放制剂优选不得不提供控制释放模式并尤其不得不在变化的离子强度的介质中避免剂量倾泄，因为胃肠腔内容物在胃肠道不同的区域呈现变化的离子强度值。

当在进食状态下给予患者控制释放制剂时，可遇到与食物有关的剂量倾泄。在进食的患者上存在的与食物有关的剂量倾泄问题能够归结于多种因素。这些因素之一无疑是机械力，其通过胃施加在它的内容物上并因此施加在摄入的制剂上。另一个因素似乎是胃肠汁的离子强度。因为在胃肠道中遇到的离子强度值不仅随胃肠道的区域变化，而且随食物的摄取变化，控制释放制剂优选也不得不提供控制释放模式并尤其不得不避免无论患者处于禁食或进食条件下剂量倾泄。胃肠流体的离子强度可在大约0.01至大约0.2之间(Johnson等，1993，Int.J.Pharm.，151-159)。