[发明专利]作为神经激肽－1受体拮抗剂的N－(2－苯基－4－氨基－丁基)－1－萘羧酰胺类化合物

说明书

背景

哺乳动物的神经激肽包含一类发现存在于外周和中枢神经系统中的肽类神经递质。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。至少NKA还存在N-末端伸展形式。对于这三种主要神经激肽已知至少存在三种受体类型。基于它们对神经激肽激动剂SP、NKA和NKB的相对选择性，这些受体分别被分为神经激肽1(NK₁)、神经激肽2(NK₂)和神经激肽3(NK₃)受体。在外周中，SP和NKA定位在C-传入感觉神经元中，这些神经元的特征在于是非有髓神经末梢，称作C-纤维，通过这些神经元的选择性去极化或C-纤维的选择性刺激释放出SP和NKA。C-纤维位于气道上皮，并且已知速激肽会诱导深度效应，其显然与在哮喘中观察到的多种症状平行。速激肽的释放或引入在哺乳动物气道中产生的效应包括：支气管收缩、微血管渗透性增高、血管舒张、粘液分泌增加和肥大细胞的激活。所以，速激肽参与哮喘中观察到的病生理学和气道超反应性；而阻断已释放速激肽的作用可以有效治疗哮喘及有关症状。

发明概述

本发明涉及被氨基丁基基团N-取代的萘羧酰胺类化合物、含有这些化合物的药物组合物、它们的应用及其制备方法。这些化合物可以拮抗内源性神经肽速激肽(称作神经激肽)，特别是在神经激肽1(NK1)受体的药理学作用。这些化合物适用于任何需要这种拮抗作用的时候。因此，此类化合物在那些P物质参与其中的疾病的治疗中具有价值，例如哮喘、焦虑、抑郁、呕吐和有关病症的治疗。

本发明的N-取代萘羧酰胺类化合物表现出高度的NK1受体拮抗活性。发明详述

按照本发明提供式(I)的化合物：

       R¹R²N-CH₂CH₂-CHAr¹-CH₂-NR³-CO-R⁴    (I)其中：R¹是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷氧基羰基或芳基羰基；任何上述基团被任选取代；R²是氢或C_1-6烷基；或R¹或R²相连构成任选取代的吗啉代环；Ar¹是被卤素一-或二-取代的苯基；R³是氢或C_1-6烷基；R⁴是任选取代的萘-1-基；及其可药用盐。

当R¹是任选取代的C_2-6烷基(例如乙基或丙基)、C_2-6烯基(例如丙烯基)、C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)和C_1-6烷酰基(例如乙酰基或丙酰基)时，适合的取代基包括：卤素，例如氯、溴或氟；硝基；氰基；羟基；C_1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；氨基；C_1-6烷基氨基，例如甲基氨基或乙基氨基；二-C_1-6烷基氨基，例如二甲基氨基；三氟甲基；羧基；氨基甲酰基(NH₂CO-)；C_1-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基；二-C_1-6烷基氨基甲酰基，例如二甲基-氨基甲酰基；C_1-6烷酰基，例如乙酰基；巯基；C_1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基；C_1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基；C_1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基或乙基磺酰基；氨磺酰基；C_1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基；C_3-8环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基；环丁基、芳基；或杂芳基。

当R¹是取代甲基时，适宜的取代基是：C_3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；芳基；或杂芳基。