[发明专利]芳基烷酰基哒嗪的应用

说明书

本发明涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗骨质疏松、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS药物中的应用其中B是A、OA、NH₂、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原于的芳杂环，该芳杂环可以是未取代的或者被Hal、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或者是具有1-6个碳原子的亚烷基，R¹、R²彼此独立地是-OH、OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、Hal、-NO₂、-NH₂、-NHR⁵或-NR⁵R⁶，R¹和R²还可以一起为-O-CH₂-O-，R⁵和R⁶彼此独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A、A’彼此独立地是具有1至10个碳原子的烷基，该烷基可以被1至5个氟原子和/或氯原子取代，并且Hal是F、Cl、Br或I。

该化合物在WO 98/06704中是已知的。

本发明是基于对式I化合物、特别是那些用于制备药物的式I化合物新用途的发现。

已经发现，式I化合物及其盐具有非常有用的药理学性质和良好的耐受性。

尤其是，这些化合物选择性抑制磷酸二酯酶IV，同时增加细胞内cAMP的水平(N.Sommer等，Nature Medicine，1，244-248(1995))。抑制PDE IV可以例如按照C.W.Davis在Biochim.biophys.Acta 797，354-362(1984)中所述类似的方法证实。

本发明化合物可用于治疗哮喘病。例如，T.J.Torphy等人在Thorax，46，512-523(1991)中描述了PDE IV抑制剂的抗哮喘作用，并且该作用可以例如通过T.Olsson的方法(Acta allergologica 26，438-447(1971))确定。

由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(s.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M 682，Abstract of American Society for Bone and MineralResearch 18^th annual meeting，1996)，因此本发明化合物可用于治疗骨质疏松。

本发明化合物还显示对TNF(肿瘤坏死因子)的产生具有拮抗作用，因此适用于治疗变应性和炎性疾病、自免疫疾病和移植排斥反应。它们还可以用于治疗记忆障碍、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、特应性皮炎、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS。

PDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、肿瘤生长和肿瘤转移中的作用描述于例如EP 779291中。

本发明物质的抗炎作用及其在治疗例如自免疫疾病、多发性硬化或类风湿性关节炎中的功效可以按照与N.Sommer等人(Nature Medicine，1，244-248(1995))或L.Sekut等人(Clin.Exp.Immunol.，100，126-132(1995))所述类似的方法确定。

PDE IV抑制剂在治疗肿瘤中的功效描述于例如WO 9535281、WO9517399或WO 9600215中。

式I化合物可以用作人和兽用药物的药物活性化合物。此外，它们可以用作制备其他药物活性化合物的中间体。

式I化合物可以具有手性中心，因此可以存在几种立体异构形式。所有这些形式(例如R-和S-形式)及其混合物(例如R，S-形式)均包括在式I中。

在WO 98/06704中描述了该化合物的制备方法。

A和A’优选是烷基，还优选被1至5个氟和/或氯原子取代的烷基。

烷基优选为直链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选1、2、3、4或5个碳原子，并且优选甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基或异戊基。

环烷基优选具有3-7个碳原子，并且优选环丙基和环丁基，还优选环戊基或环己基，以及环庚基。