[发明专利](1－苯甲酰甲基－3－苯基－3－哌啶基乙基)哌啶衍生物,制备它们的方法以及包含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及一种新颖的哌啶衍生物，涉及所述衍生物的制备方法，以及包含这些物质作为活性成分的药物组合物。

更准确地说，本发明涉及用于治疗包括速激肽系统的病理现象的新颖哌啶衍生物，所述系统的非限定方式包括：(1)疼痛(L.Urban等人的TINS，1994，17，432-438；L.Seguin等人的《疼痛》(Pain)，1995，61，325-343；S.H.Buck，1994，《速激肽受体》(TachykininReceptors)，Humana出版社，Totowa，新泽西)；(2)变应性变态反应和炎症(S.H.Buck，1994，《速激肽受体》，Humana出版社，Totowa，新泽西)；(3)胃肠疾病(P.Holzer and U.Holzer-Petsche，Pharmacol.Ther.，1997，73，173-217和219-263)；(4)呼吸疾病(J.Mizrahi等人，《药理学》(Pharma cology)，1982，25，39-50；C.Advenier等人，Eur.Respir.J.，1997，10，1892-1906；C.Advenier和X.Emonds-Alt，《肺药理学》(PulmonaryPharmacol)，1996，9，329-333)；(5)泌尿疾病(S.H.Buck，1994，《速激肽受体》，Humana出版社，Totowa，新泽西；C.A.Maggi，《神经生物学的发展》(Progress in Neurobiology)，1995，45，1-98)；(6)神经病学上的疾病和神经精神病学上的疾病(C.A.Maggi等人，J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93；M.Otsuka和K.Yoshioka，《生物学综述》(Physiol.Rev.)1993，73.229-308)。

近年来，已对速激肽及其受体进行了许多研究。速激肽不仅分布在中枢神经系统中而且分布在外周神经系统中。速激肽受体已被识别并分成三类：NK₁，NK₂和NK₃。物质P(SP)是NK₁受体的内源配体，神经激肽A(NK_A)是NK₂受体的内源配体，而神经激肽B(NK_B)是NK₃受体的内源配体。

NK₁，NK₂和NK₃受体由不同的种类表示。

C.A.Maggi等人的述评(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)和D.Regoli等人的述评(Pharmacol.Rev.，1994，46，551-559)讨论了速激肽受体及其拮抗剂，并披露了药理学研究以及在人体治疗方面的应用。

许多专利和专利申请描述了对于速激肽受体是活性的化合物。因此，欧洲专利申请EP 0 512 901涉及下式的化合物：式中：

-Q′表示氧原子或两个氢原子，

-T′＝-C(O)-或-CH₂-，

-Y，Ar′，Z′，m′，n′，p′和q具有不同的值。

专利申请EP 0 714 891涉及下式的化合物：式中：

-p″为1，2或3；

-m″和n″独立地从0-6；

-W，R_a，R_b，R_c，R_d和R_e具有不同的值。

业已发现，新化合物对于物质P的人体NK₁受体具有很强的亲合力和高的选择性，并且是所述受体的拮抗剂。

此外，当本发明的化合物进行口服给药时，它们具有良好的生物可利用率。

这些化合物能够用来制备药物，所述药物用于治疗：其中涉及物质P和NK₁受体的病变，特别是治疗呼吸，胃肠，泌尿，免疫，心血管和中枢神经系统的病变，以及治疗疼痛，偏头痛，炎症，恶心，和呕吐，以及皮肤病。

因此，根据本发明的一方面，本发明的目的是下式的化合物，以及其与无机或有机酸可能的盐，和其溶剂合物和/或水合物：式中：

-Ar表示被卤原子单取代或二取代的苯基；(C₁-C₃)烷基；-X表示