[发明专利]水凝胶颗粒制剂

说明书

技术领域

本发明主要涉及颗粒药物组合物。更具体而言，本发明涉及适宜于由无针注射器系统透皮颗粒给药的颗粒药物组合物，以及生产此组合物的方法。

发明背景

将药剂释放进入和穿透皮肤表面(透皮给药)较口服或非肠道给药技术具有许多优点。尤其是，透皮给药为替代传统给药系统提供了安全、方便和非侵害性的给药途径，该途径避免了与口服给药(如，吸收和代谢速度易变、胃肠道刺激和/或苦味或使人不愉快的药物味道)或非肠道给药(如，注射疼痛、引起接受治疗个体发生感染的风险，此污染或感染的风险是由保健人员对针管和使用过的针头的处理不当而引起的)有关的主要麻烦。

然而，尽管具有明确的优点，透皮给药仍存在诸多其自身固有的逻辑学问题。穿透完整无损皮肤的被动给药，必然地使得分子通透一系列结构不同的组织进行转运成为必需，以便药物进入血液或淋巴系统，所述组织包括角质层、有活力的表皮层、乳头状真皮层和毛细血管壁。因此，透皮给药系统必须能够克服各种类型组织带来的各种阻力。

为此，已经开发了大量的被动透皮给药的供选择的替代技术。这些替代技术包括使用透皮促进剂或“渗透增强剂”，以增加皮肤通透性，以及非化学模式如使用电离子渗入法、电穿孔或超声。可是，这些供选择的替代技术常常引发其自身独有的副作用，如皮肤刺激或者过敏。因此，能够利用传统的透皮给药方法安全和有效地给药的药剂的种类仍相当有限。

最近，公开了必需使用无针注射器以发射粉末(即含有颗粒的固体药物)进入和穿透完整无损皮肤的新透皮给药系统。特别是，Bellhouse等公开的5630796号美国专利描述了一种无针注射器，用该注射器释放在超声速气流中夹带的药物颗粒。该无针注射器用于粉末状药物化合物和组合物的透皮给药，将遗传物质释放到活细胞中(如基因治疗)或者将生物药剂释放到皮肤、肌肉、血液或淋巴中。无针注射器也可用于与手术联合而将药物和生物制剂释放到器官表面、实体瘤和/或释放到手术腔隙(如，肿瘤基部(tumor beds)或者切除肿瘤后留下的腔隙)中。理论上，差不多能够制备成基本上固体微粒形式的任何药物制剂均可以使用这样的装置进行给药。

水凝胶组合物是生物医学领域众所周知的，常常用作细胞和组织培养的基质、修复术的印模材料、伤口填塞材料，或者用作尺寸排阻色谱法或亲和色谱法中的固相材料。例如，无孔、变形的(deformed)和/或衍生化琼脂糖水凝胶组合物用于高效液相色谱法和亲和色谱法中(Li等(1990)制备生物化学(Preparative Biochem.)20：107-121)，而多孔琼脂糖水凝胶珠用作疏水相互作用色谱的载体(Gustavsson等(1999)J.Chromatography 830：275-284)。在药学领域，通常把水凝胶单体(天然的或合成的)加入到药物组合物中(与引发剂和，有时与交联剂一起加入)，然后使之聚合，从而将外来药物包封在水凝胶基质中。这些技术用于提供药物靶向或控释系统的微球载体系统。例如，交联水凝胶微球用于包封治疗糖尿病的小岛细胞(Lim等(1980)Science 210：908-910)或者包封产生抑制肿瘤物质的肿瘤细胞(美国专利5888497)，可生物降解的水凝胶微球则广泛用于包封各种药物组合物，最常见的是包封肽和蛋白(Wang等(1997)Pharm.Dev.and Technology 2：135-142)。在这些应用中，选择特定的水凝胶体系配制以长期包埋客体细胞或药物(如，提供靶向释放或持续释放或延迟释放药物代谢动力学)。

发明概述

本发明基于这样一个发现：药理活性剂可以与水凝胶颗粒结合形成透皮颗粒从而注射给受试者特别是人。组合物呈粉末形式，所含物质包括与水凝胶颗粒结合的适宜药理活性剂，其中构成粉末的颗粒的平均横断面直径为约0.1～250微米，优选约10～100微米，即颗粒的质均空气动力学直径为10～100μm。

发现组合物给药可以利用能够有效地将药物组合物直接注射进入或穿透皮肤、肌肉或组织(如穿透角质层或透过粘膜)的装置，从而避开有关屏障。一般而言，通过将瞬态超声速氦气喷射流中的颗粒的速度加速到100-3000米/秒，就能够达到所述目的。包含在水凝胶中的药理活性剂包括使接受者产生生化和生理效应的药物(即小的有机分子)、生物药物(即肽、大的蛋白和寡核苷酸)、传统的和DNA疫苗，以及基因治疗药物(gene therapies)。所述效应可以是例如预防接受治疗的人或动物患病或减轻疾病。本发明的优点包括容易加工、负载活性剂的量大和组合物中颗粒大小分布范围窄。