[发明专利]MKC－442的制备方法

权利要求书

1. 6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)的制备方法，包括

(i)经2，4-二取代-3-氧代-丁酸酯与硫脲在溶剂的存在下在双碱体系中的反应来制备5，6-二取代的硫尿嘧啶；

(ii)在氯乙酸的含水乙酸溶液中将所述5，6-二取代-2-硫尿嘧啶脱硫以形成5，6-二取代-尿嘧啶；

(iii)根据已知方法用合适的试剂将所述5，6-二取代尿嘧啶硅烷化；

(iv)步骤(iii)的产物和烷基化剂或烷氧基烷基化剂反应形成6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)。

2.权利要求1的方法，其中所述双碱体系包括叔丁醇钾和碳酸钾。

3.权利要求1的方法，其中所述溶剂是乙腈。

4.权利要求1的方法，其中所述反应在80-85℃下进行。

5.权利要求1的方法，其中所述双碱体系包括叔丁醇钾和碳酸钾，所述溶剂是乙腈且所述反应在80-85℃下进行。

6. 6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)的制备方法，包括

(i)经2，4-二取代-3-氧代-丁酸酯与硫脲在有机溶剂中在叔丁醇钾的存在下的反应来制备5，6-二取代的硫尿嘧啶，以形成5，6-二取代-2-硫代尿嘧啶中间体；

(ii)在氯乙酸的含水乙酸溶液中将所述5，6-二取代-2-硫尿嘧啶脱硫以形成5，6-二取代-尿嘧啶；

(ii)根据已知方法用合适的试剂将所述5，6-二取代尿嘧啶硅烷化；

(iv)步骤(iii)的产物和烷基化剂或烷氧基烷基化剂反应形成6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)。

7.权利要求6的方法，其中在步骤(i)中，所述溶剂是醇。

8.权利要求7的方法，其中所述醇是异丙醇。

9.权利要求6的方法，其中硫脲与2，4-二取代-3-酮-丁酸酯的摩尔比不大于约10％过量。

10.权利要求9的方法，其中硫脲与2，4-二取代-3-酮-丁酸酯的摩尔比不大于约5％过量。

11.权利要求6的方法，其中步骤(ii)的反应用水和乙酸淬灭。

12.权利要求11的方法，其中步骤(ii)的反应用水和10％氯乙酸的含水乙酸溶液淬灭。

13.权利要求6的方法，其中在脱硫之前分离出在步骤(i)中形成的硫尿嘧啶。

14.权利要求6的方法，其中在步骤(ii)中所述乙酸占所用全部溶剂体积的约25-40％。

15.权利要求14的方法，其中在步骤(ii)中所述乙酸是约35％。

16.权利要求6的方法，其中在步骤(ii)中将所述反应加热至85℃-105℃以形成溶液。

17.权利要求6的方法，其中在步骤(ii)中所述试剂是甲硅烷基化剂。

18.权利要求17的方法，其中所述甲硅烷基化剂是六甲基二硅氮烷。

19.权利要求18的方法，其中所述六甲基二硅氮烷在催化量的硫酸铵的存在下发生反应。

20.权利要求6的方法，其中在步骤(iv)中所述烷氧基烷基化剂是二乙氧基甲烷。

21.权利要求20的方法，其中所述反应是在硫酸或甲磺酸中完成的。

22.权利要求21的方法，其中使用亚化学计量当量的硫酸。

23.权利要求22的方法，其中所用硫酸的量是0.25-0.5当量。

24.权利要求23的方法，其中所述反应在回流的乙腈中进行2-5小时。