[发明专利]MKC－442的制备方法

说明书

本申请要求申请日为1999年4月13日的美国临时申请60/128,925的优先权。

本申请是有关合成药物化学领域，具体而言，包括制备6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶，即MKC-442的有效方法。

在1983年，确定了获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病源是人类免疫缺陷病毒(HIV)。目前已知，感染了HIV的人是否发展成AIDS的关键因素是在指定时间体内的HIV量(即“病毒负载量”)。研究人员关注的是通过阻断病毒复制所需的两种关键酶中的一种或两者而终止HIV复制和减少病毒负载量，所述的两种酶即为逆转录酶和蛋白酶。

第一种酶，即逆转录酶，在HIV复制周期的早期具有活性，它允许由RNA构成的病毒进行连续复制所必需的DNA。两大类药物可抑制该酶，依据所述药物的结构和作用机理对它们进行了定义。第一大类，即核苷类似物逆转录酶抑制剂，例如3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)、2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)和(-)-顺-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(3TC)与DNA的天然结构单元(核苷)有很大的化学相似性，它们通过替代酶所使用的天然核苷来干扰所述酶的功能。第二大类，即非核苷逆转录酶抑制剂，例如MKC-442和奈韦拉平，是由完全不同的一类化合物组成，它们通过与酶结合并对酶进行修饰而发挥作用，因此其作用较弱。

从1985年，已证明了一些核苷逆转录酶抑制剂对于抗HIV有效，包括AZT、ddI、ddC、3TC、2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷(D4T)和顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(FTC)。在细胞激酶作用下通过细胞磷酰化而生成5’-三磷酸后，将这些合成核苷引入病毒DNA的生长链中，由于缺少3’-羟基而导致链终止。

MKC-442发挥非核苷逆转录酶抑制剂的作用。MKC-442被认为是变构抑制剂，因为它通过与酶的“变构位置”结合而发挥其活性，所述变构位置即是除结合位点以外的一个位置。临床前试验表明MKC-442可具有以下特征：其具有治疗性对抗HIV的作用。当在细胞培养实验体系中进行对抗HIV野生型(药物敏感性)和对已知非核苷逆转录酶抑制剂具有抗药性的一些HIV突变株的测试时，MKC-442维持其抑制HIV复制的能力。在这些研究中，与奈韦拉平相比，MKC-442显示出更强的抑制HIV野生型和突变株的能力。临床前研究证实，MKC-442与AZT或ddI的二药联合或者与AZT和SAQUINAVIR的三药联合对HIV复制具有协同抑制作用。

对MKC-442的动物研究显示出有利的安全性和药物动力学模式。动物药物动力学分析显示出良好的口服生物利用度和对中枢神经系统极好的穿透性，中枢神经系统是HIV复制的重要位置，当前商品化的抗HIV药物中许多都不能很好地穿入其中。例如，在大鼠中，MKC-442在脑中的浓度是血浆中浓度的100％。

I期研究评价了在感染了HIV的志愿者中单一递增剂量的MKC-442的药物动力学和耐受性。该化合物通常有很好的耐受性，只有少数参与者体验了在较高剂量水平时产生的轻微的副作用。在接受较高剂量的组中，血浆药物浓度大大高于将培养物中病毒抑制90％所需的水平。

现在还评价了从I/II期双盲、安慰剂控制实验获得的初步数据，所述实验被设计用于评价感染了HIV的患者反复多次口服MKC-442的安全性和效力。对总共49名患者用MKC-442治疗长达2个月。在每个剂量水平下，向各组患者一天给药两次，每次100mg-1000mg，每组6-8名患者。在所测试的最高剂量下(750mg和1000mg，一天两次)，在一周后，在所有患者中病毒负载量平均减低96％。在两周内基本维持了这种降低趋势，随后病毒负载量向基线水平逐步增加。在从一些患者中获得的病毒中发现了在逆转录酶第13位上的单点突变，其可能与抗药性相关。在接触药物的308个患者周中，MKC-442得到很好的耐受。

在例如美国专利5,461,060中对MKC-442进行了描述，该文献以全文引入本文作参考。