[发明专利]假单胞霉素抗真菌组合物和它们的使用方法

说明书

                       发明领域

本发明涉及治疗真菌感染的组合物和方法，包括假单胞霉素(pseudomycin)或脂缩酚十肽(lipodepsidecapeptide)和环糊精，特别是，羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚-β-环糊精。

                         背景

真菌感染是人类，特别是免疫损害患者之中，疾病，生活质量下降，和死亡的重要原因。人类真菌感染的发病率在过去20年中大大地上升。这部分是由于具有变弱或损害的免疫系统的人数增加所致，其中免疫系统是由于器官移植，癌症化疗，AIDS，老化，和其它类似的病症或情况而变弱和损害的。这种患者倾向于由于真菌病原体而发病，该病原体是通过群体流行的，但是可以通过运行免疫系统而控制。这些病原体是难以控制的，因为某些现有的抗真菌剂或者是高毒性的，或者仅仅抑制真菌的活性。例如，多烯是杀真菌的但是有毒；而，吡咯毒性低，但仅仅是制真菌的。更重要的是，近来已经有了念珠菌属的吡咯和多烯抗性品系的报道，相对于这种菌株，其严重地抑制了治疗的选择。

一类新的抗真菌剂，假单胞霉素，对于治疗各种患者的真菌感染显示了较大的希望。假单胞霉素是来源于丁香假单胞杆菌(Pseudomonas syringae)分离菌的天然产品。丁香假单胞杆菌是一大族植物细菌，其是若干生物活性物质，如杆菌肽和丁香霉素的来源。天然菌株和丁香假单胞杆菌突变株产生的转位子产生具有抗真菌活性的化合物。丁香假单胞杆菌174的野生型菌株的调节突变株产生的转位子，称为MSU 16H(ATCC 67028)，产生各种假单胞霉素。例如，已经分离和纯化了各假单胞霉素A，B，C和C′，且它们的结构已经通过包括氨基酸序列，NMR，质谱的方法鉴定了，且已经显示出具有广谱的抗真菌活性，包括对人和植物中的重要真菌病原体的活性。见，例如，Ballio et al.，“来源于丁香假单胞杆菌的新的生物活性的lipodepsipeptides，”FEBS Lett.355.96-100(1994)和美国专利第5,576,298。假单胞霉素，丁香霉素，丁香假单胞菌毒素和syringostatins代表抗真菌化合物的结构上独特的一族。

至今，对于抗真菌治疗有效的，来源于丁香假单胞杆菌的假单胞霉素和相关的抗真菌剂还没有研制。代表性地，假单胞霉素的注射伴随有不可接受的副作用，如注射部位的刺激性。因而需要一种假单胞霉素或相关抗真菌剂的组合物，其可用于治疗真菌感染，且在一定的假单胞霉素制剂中没有观察到副作用。

                        发明概述

本发明涉及一种有效的组合物和方法，在需要时，将假单胞霉素或相关的抗真菌剂给予患者。该方法包括通过给予有效量的组合物来治疗真菌感染，其中该组合物包含假单胞霉素，如假单胞霉素B，或相关的抗真菌剂和羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。该方法对于减少真菌感染的症状且，优选地，杀死引起感染的真菌是有效的。该方法对于真菌，包括念珠菌，新型隐球菌，烟曲霉，和荚膜组织胞浆菌的感染是有效的。在第二个实施方案中，该方法减少注射假单胞霉素，如假单胞霉素B，或相关抗真菌剂的副作用，其中是在含羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精的组合物中给予假单胞霉素或相关抗真菌剂的。在另一个实施方案中，该方法包括给予毒理学相应剂量的假单胞霉素，如假单胞霉素B，或相关的抗真菌剂，其是在含羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精和假单胞霉素的组合物中的。

该方法中的组合物包括假单胞霉素或相关的抗真菌剂，如假单胞霉素B，或相关的抗真菌剂和羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。这种组合物对于真菌感染症状的减轻或治疗，对于减少注射假单胞霉素，如假单胞霉素β，或相关抗真菌剂的副作用，对于给予毒理学相关剂量的假单胞霉素，如假单胞霉素B，或相关的抗真菌剂是有效的。该组合物包括摩尔量超出假单胞霉素或相关的抗真菌剂的环糊精，优选至少过量大约两-倍的摩尔数，且适于非肠道给药。该组合物可以包括赋形剂如氯化钠，甘露醇，或葡萄糖，其调节组合物的毒性。该组合物可用于治疗真菌感染的药物的生产，该组合物包括假单胞霉素或脂缩酚十肽抗真菌剂，或其药学上可接受的盐，水合物或酯，和羟烷基-β-环糊精或磺烷基醚-β-环糊精的组合。

                      定义