[发明专利]马杜拉酞嗪衍生物用作前炎症细胞因子抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及本身是已知的和新的、作为前炎症细胞因子抑制剂的马杜拉酸(maduranic acid)衍生物用于制备治疗由这些细胞因子介导的疾病的药物的应用。

先有技术

免疫系统是不同类型的细胞及其介体相互作用的复杂网络。介体是胞间的信号分子，它们调节例如所涉及细胞的生长、分化和功能(K.F.Arai等，Annu.Rev.Biochem.59(1990)，783)。一组重要的介体是细胞因子，包括集落刺激因子和白细胞介素。细胞因子是多肽，其各种各样的分子特性、作用机制、生理功能和它们在众多疾病中所起的作用是当前广泛研究的课题。因而，已知许多细胞因子负责控制对病原体的免疫防御应答。B淋巴细胞和T淋巴细胞对识别外源性微粒或物质和起动防御应答连锁反应是至关重要的(H.Holtmann，K.Resch，Naturwissensch.82(1995)，178)。对于这些细胞，不仅其增殖、功能差异、细胞活性、而且释放其它细胞因子的速度都会特别地受到白细胞介素-2(IL-2)和白细胞介素-4(IL-4)的控制(W.J.Pichier，Schweiz.Med.Wochenschr.127(1997)，341)。这两种细胞因子也会对白细胞介素-5(IL-5)的增加补充起作用。因而，IL-2能够刺激T淋巴细胞中IL-5的合成(G.P.Anderson，A.J.Coyle，TiPS 15(1994)，324)。

IL-4控制T细胞的分化，先生成IL-4和IL-5，以增加Th2细胞的生成(A.Mori等，Intern.Immun.8(1996)，1889)。这3种细胞因子的作用最终引发以炎症表现出来的病原体控制应答。

许多疾病被认为是与这一系统的失调有关。因而，对无害的外来物质的过量的应答可能是过敏性疾病的病因，例如，哮喘、鼻炎、结膜炎或皮炎。移植后的免疫保护应答可能导致有害的排斥反应。

能够抑制白细胞介素-2、白细胞介素-4和白细胞介素-5作用的物质因此应该具有治疗意义，用于治疗由这些细胞因子介导的疾病。

比如糖皮质激素，例如，有强效抗炎和免疫抑制活性的倍氯米松或布地缩松已被证明能够抑制IL-2、IL-4和IL-5(P.J.Barnes，Eur.Respir.J.9(1996)Suppl.22，154和J.Schmidt等，Europ.J.Pharm.260(1994)247)。副作用比如增加眼内压、增加对感染的易受性、损害激素控制系统(骨质疏松、儿童生长迟缓)可能限制糖皮质激素的应用。最后，环孢素A(CsA)已被发现对这三种细胞因子有抑制作用(B.Ryffel，Pharmacol.Rev.41(1989)，407)。也是在此情况下，各种副作用已经被发现(例如肾毒性)(D.Faulds，K.L.Goa，P.Benfield，Drugs 45(1993)953)。

本发明的目的是提供细胞因子白细胞介素-2、白细胞介素-4和白细胞介素-5的非常活泼的抑制剂以用来制备治疗由这些细胞因子介导的疾病的药物。

马杜拉酸或马杜拉羟基内酯是一种从马拉杜放线菌属(Actinomadura rubra)通过发酵得到的天然产物(DD 285 614：W.F.Fleck，D.G.Strauss，J.Meyer，Z.Allg.Mikrobiol.18(1978)368-398)。该化合物的结构(式1)被Paulus及其同事们说明(E.F.Paulus，K.Dornberger，W.Werner，D.Fenske，Acta Cryst.C50(1994)2064-2067)该化合物及其烷基同系物的抗菌作用、主要是对革兰氏阳性菌的作用已被描述(W.F.Fleck等，Z.Allg.Mikrobiol.18(1978)，389)。

另外，一些式2和式3的马杜拉酞嗪(maduraphthalazine)衍生物的合成已被描述，它们的抗微生物能力已被研究(E.Roemer等4th Int.Conf.on Chemical Synthesis of Antibiotics and RelatedMicrobial Products，Nashville，USA，1994)，例如，其中-R为：-H、-CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-(CH₂)₂OH、苯基，和例如，其中