[发明专利]一种回肠给药的含有回肠胆汁酸转运抑制剂化合物的口服制剂

说明书

                     发明领域

本发明涉及一种含有对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效果的物质的口服药物剂型。更具体地，该剂型适合治疗高胆甾醇血症。本发明还涉及该剂型的制造方法及其在高胆甾醇血症治疗中的应用。本发明的另一方面在于对IBAT具有抑制效果的物质联合胆汁酸结合剂通过同时、分开或顺序施用这两种物质的应用，和这些物质在制备所述药物剂型中的应用。

               发明和现有技术的背景

与高浓度的总胆甾醇和低密度脂蛋白胆甾醇有关的高脂血症被公认为是冠心病，特别是动脉粥样硬化的主要危险因素。人们发现干扰肠道回肠中的胆汁酸循环可以降低胆甾醇的水平。早先建立的降低胆甾醇浓度的疗法包括例如采用HMG-CoA还原酶抑制剂，优选他汀类药物(如西伐他汀和氟伐他汀)，或用胆汁酸结合剂如树脂治疗。常用的胆汁酸结合剂例如是消胆胺和cholestipol。一种最新提出的疗法涉及用对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效果的物质治疗。

从胃肠道再吸收胆汁酸是一个正常的生理过程，其主要发生在回肠内通过称作胆汁酸转运(IBAT)的活性转运机理。IBAT的抑制剂可以用在高胆甾醇血症的治疗。参见例如“Interaction of bile acidsand cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolemic properties”，Biochemica et BiophysicaActa，1210(1994)255-287。所以，具有上述IBAT抑制活性的适宜化合物也适用于高脂血症的治疗。

最近公开了若干种具有这种IBAT活性的化合物，参见例如：国际专利申请公开号WO 93/16055和WO 96/1605l描述的减少脂血的苯并硫氮杂类化合物；国际专利申请公开号WO 94/18183描述的缩合1，4-硫氮类化合物；国际专利申请公开号WO 94/18184描述的不同杂环化合物；和国际专利申请公开号WO 96/05188中描述的1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物，其全部在此引入作为参考。

此外，尤其适合本发明的化合物例如是国际专利申请公开号WO96/08484中描述的具有IBAT活性的苯并硫氮杂类化合物；国际专利申请公开号WO 97/33882、WO 98/07449和WO 98/03818以及欧洲专利申请公开号EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595和EP-A-0624596中公开的胆汁酸吸收抑制剂，它们在此全部引入作为参考。进一步令人感兴趣的化合物可以在国际专利申请公开号WO99/32478、WO 99/64409和WO 00/01687中找到，其在此全部引入作为参考。

据建议这些种类的化合物可以通过适于与药物连同应用的常规方法给药。譬如，所述剂型可以是日剂量，其每天给药一次或分成数次给药；或是缓释剂型。适宜的剂型是用于口服给药。

然而，所有苯并硫氮杂类化合物均不是有效的IBAT抑制剂化合物。所以，硫氮酮，即1，5-苯并硫氮杂化合物，是具有冠状血管舒张活性的钙阻断剂(参见The Merck Index，Merck&Co，Inc.，12thed.，1996，p.541)。至于IBAT的抑制作用，硫氮酮不具有活性。

通常，当以常规口服剂型给药时，药用物质将在上段小肠中吸收，因而只有少量到达回肠。无论药物剂型的构造如何，其应使活性化合物如IBAT的抑制剂与机体内化合物的作用位点如在回肠中接触。上面的现有技术文献探讨了在普通条件下适合所述IBAT抑制剂化合物的药物剂型。然而，无一文献公开过能够获得活性物质直接地或紧密释放至作用位点的特定方法。

可以以不同途径建立活性药物和作用位点之间的接触。本申请公开了一种新的药物剂型，其降低或最大程度减小活性物质(IBAT抑制剂化合物)在达到其机体内作用位点之前的IBAT抑制剂的腔内内容物的吸收、代谢和稀释。

据称经胃肠道膜吸收后IBAT抑制剂可以与类似于IBAT的转运系统如肝脏中相应的转运系统(LBAT)相互作用或提供其它非特异性系统效应，从而导致不期望的药理学或毒理学效果。这可严重限制IBAT抑制剂的临床应用性，尤其是在高胆甾醇血症的治疗中，该疾病也就是与高浓度的总胆甾醇和低密度脂蛋白胆甾醇有关的病症。