[发明专利]含有羟丁宁的透皮吸收制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种透皮吸收制剂，用于治疗膀胱功能紊乱所引起的疾病，诸如小便失禁、神经性尿急或尿频。具体地说，本发明涉及用于治疗膀胱功能紊乱所引起的疾病的透皮吸收制剂，其中包含羟丁宁(化学名称为：(±)α-环己基-α-苯基乙醇酸4-二乙氨基-2-丁炔酯)或其药学上可接受的盐作为主要成分。

发明背景

近年来，随着高龄人群中小便失禁、尿频等膀胱功能紊乱性疾病患者的增加，研究治疗此类疾病的药物治疗对策成为一个重要的研究课题。因此，发展治疗小便失禁或尿频的有效药物是人们所期望的，各种药物包括口服药物相继问世并不断发展。

用于治疗小便失禁和尿频的盐酸羟丁宁是一种很好的抗胆碱能药物，其药理作用是通过乙酰胆碱拮抗机制产生的。该药的口服剂型每剂含量相对较小，一般2-3mg，但是患者必须每日服用三次。另外，该药肠道吸收虽然较好，但在肝脏的代谢较高(药局4(5)，45-53，1990)。

考虑到给药途径，口服剂型有其许多优点，如相对于注射剂型痛苦小，但对于那些需要帮助的高龄患者来说，有规律的间隔给药未必是很容易的给药方式。而且，口服给药不可避免药物在通过肠道时在肝门静脉吸收，因而因首过效应而加强了前面提到的肝代谢，并且在很多情况下导致药物的生物利用度明显下降。为了维持有效的血药浓度，就必须给患者相对加大药物剂量，结果导致药物副反应发生率升高。基于这样的观点，急需发展相对给药更容易、持续药效时间更长、且引起的副作用更小的制剂。

鉴于药代动力学的研究，我们希望得到一种制剂，它不具有一过性药物浓度特性，即一般口服药物都能观察到的血药浓度的快速上升和下降而，能使血药浓度逐渐升高，并且在有效血药浓度上维持较长的时间。

另一方面，外用的药用膏贴剂的透皮吸收制剂有如下优点：

a)给药和停药都很容易，一旦发现有副反应发生，可以立即停

药，揭下制剂即可；

b)可以长时间持续维持有效的血药浓度；

c)基于上述b的优点，可以减少给药频率，改善病人的依从性，

减少病人对外界的依赖；

d)由于最高血药浓度低于口服给药的最高血药浓度，从而避免副

反应发生；以及

e)不希望的通过肝脏系统的首过效应得到避免，因而药物的生物

利用度升高。

因而，发明人证实了含有羟丁宁的透皮吸收制剂有上述优点，是替代口服制剂的给药方式的改进。

近年来，许多发明者都披露了含有羟丁宁外用的药用膏贴剂(日本特开平4-266821，日本特开平4-273818，日本特开平6-145052，日本特表平10-507199)

然而，在上述文献中都没有充分公开关于药物制剂稳定性、制剂对皮肤的刺激性、制剂用于皮肤后达到和维持有效血药浓度以及药效学的科学证据。例如，日本特开平4-266821和日本特开平4-273818，都描述了含有羟丁宁的透皮吸收制剂，但都没有具体阐述药物制剂的稳定性、皮肤刺激性和药效的内容。日本特开平6-145052披露了透皮吸收制剂，含有作生药用的游离羟丁宁及橡胶基质，但仅仅公开了该药在所述的橡胶基质上的稳定性以及在大鼠皮肤上实施测得的血药浓度，且没有说明其药理作用。日本特表平10-507199披露了含有作生药用的在基质上的游离羟丁宁以及为了作为基础药物的羟丁宁充分吸收所采用的透皮吸收促进剂。然而，制剂中药物的稳定性、皮肤刺激性、以及药效等内容都没有公开。

进一步讲，透皮吸收用膏剂一般可分为主要基质为橡胶聚合物的胶带剂及主要基质为水性聚合物的巴布剂。以橡胶聚合物作为主要基质虽然有很好的皮肤粘合效果，但是它们有较高的皮肤刺激性，经常会导致如皮疹或红斑等副作用。因此，这种制剂无法用于那些需要较长给药周期的慢性病患者。再者，当药物以盐的形式使用时，由于很难选择溶剂，使得该药很难用于制剂。另一方面，以水性聚合物为主要基质的巴布剂相对皮肤过敏性低，适合长时间重复给药。当然，在使用阳离子型水性聚合物时，用铝作交联剂具有很好的粘合性质和保形性，但是，由于碱性化合物如羟丁宁会与基质中的阴离子形成离子配合物，从而降低了药物从制剂中释放的性能。

本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题，并且满足必需的要求如用于皮肤后制剂中药物的稳定性、皮肤低刺激性、及获得和维持有效血药浓度，并提供一种可以获得理想药效的含有羟丁宁的透皮吸收制剂。

发明内容