[发明专利]新的硫辛酸衍生物、其制备方法、其作为药物的应用和含有这些衍生物的药物组合物

说明书

本发明的目的是新的硫辛酸衍生物，它们对产生一氧化氮NO的NO-合酶具有抑制活性和/或是抗氧化剂再生的试剂或捕集活性氧物质(ROS)并以更通常的方式参与硫羟基氧化还原反应的物质。这些捕集活性氧物质的抗氧化剂或物质可以是天然来源的例如维生素E或谷胱甘肽，或者是合成的例如某些捕集活性氧物质的产物或者既对NO-合酶具有抑制活性、又具有捕集ROS活性的产物。合成产物的实例尤其可见于PCT专利申请WO 96/09653、WO 98/42696和WO 98/58934中。

因此，本发明尤其涉及与下面定义的通式(I)相应的衍生物、其制备方法、含有这些衍生物的药物制剂及其治疗目的的应用，特别是作为NO合酶抑制剂和/或使抗氧化剂再生的试剂或捕集ROS并以更通常的方式参与硫羟基氧化还原反应的物质的应用。

由于NO和ROS以及谷胱甘肽的代谢在病理生理学中的潜在作用，因此，该新的与通式(I)相应的所述衍生物可以在有一氧化氮和谷胱甘肽代谢以及硫羟基氧化还原反应参与的疾病治疗中产生有益作用。尤其是：·心血管和脑血管疾病，包括例如动脉粥样硬化、偏头痛、高动脉压、脓毒性休克、局部缺血性或出血性心或脑梗塞、局部缺血和血栓形成。·中枢或外周神经系统疾病例如神经退化疾病，其中尤其可以提及脑梗塞，蛛网膜下出血，老化，老年性痴呆包括阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、Creutzfeld Jacob病和朊病毒病，肌萎缩性侧索硬化，以及疼痛，脑和骨髓损伤，对鸦片类物质、酒精和成瘾物质成瘾，勃起和生殖障碍，认知障碍，脑病，病毒或毒物导致的脑病，抑郁，焦虑，精神分裂症，癫痫症，昏睡病，进食障碍(厌食、食欲过盛等)；·骨骼肌和神经肌肉关节疾病(肌病、肌炎)以及皮肤病；·增殖炎性疾病例如动脉粥样硬化、肺动脉高血压、呼吸窘迫、肾小球性肾炎、白内障、门静脉高血压、关节病和类风湿性关节炎、纤维组织形成、淀粉样变性、胃肠系统炎症(结肠炎、节段性回肠炎)或肺及呼吸系统炎症(哮喘、窦炎、鼻炎)以及接触和延迟过敏；·器官移植；·自免疫和病毒疾病例如狼疮、AIDS、寄生虫和病毒感染、糖尿病及其并发症包括视网膜病、肾病和多神经病、多发性硬化、肌病；·癌症；·常染色体遗传疾病例如Unverricht-Lunborg病；·与中毒(镉中毒、吸入正己烷、农药、除草剂)有关的神经疾病、与治疗(放射治疗)或遗传起源的疾病(Wilson病)有关的神经疾病；·与糖尿病有关的阳萎；·所有以一氧化氮过多产生或机能障碍和/或谷胱甘肽代谢和硫羟基氧化还原反应为特征的疾病。

在所有这些疾病中，有实验证据表明其中涉及一氧化氮或谷胱甘肽代谢机能障碍(Kerwin等，氧化氮：一种新型的第二信使(Nitricoxide：a new paradigm for second messengers)，J.Med Chem.38，4343-4362，1995；Packer等，α-硫辛酸作为生物抗氧化剂(Alpha-lipoic acid as biological antioxidant)，Free RadicalBiology & Medicine 19，227-250，1995)。这种情况、特别是帕金森氏病说明了本发明(Beal MF，帕金森氏病发病机理中的兴奋毒性和氧化氮(Excitotoxicity and nitric oxide in Parkison’s diseasepathogenesis)，Ann.Neurol.44[Suppl 1]，S110-S114，1998；Donato A等，帕金森氏病中的谷胱甘肽：氧化应激反应与线粒体损害之间的联系(Gluthathion in Parkinson’s disease：a link betweenoxidative stress and mitochondrial damage)，Ann.Neurol.32，S111-S115，1992)。在本文中，可以抑制一氧化氮形成或使硫羟基或谷胱甘肽生物功能重建的药物可以产生有益的作用。

此外，在早期专利中，本发明人已经描述了NO合酶抑制剂及其应用(US 5,081,148；US 5,360,925)，并且最近描述了这些抑制剂与具有抗氧化或抗自由基(antiradicular)性质的产物的组合物(PCT WO98/09653)。他们还在PCT专利申请WO 98/42696和WO 98/58934中描述了脒衍生物，并在PCT专利申请WO 00/02860中描述了氨基吡啶衍生物。这些脒和氨基吡啶衍生物兼具有NO合酶抑制剂和ROS抑制剂的特征。

本发明的目的是新的硫辛酸衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用。