[发明专利]基于抗胆碱能有效的化合物及β－模拟物的新颖药物组合物

说明书

本发明是有关基于具有长效作用的抗胆碱能化合物及具有长效作用的β-模拟物的新颖药物组合物，其制备方法及在治疗呼吸道疾病的用途。

发明背景

由现有技术已知β-模拟物及抗胆碱能剂可成功地作为解支气管痉挛剂以治疗阻塞性呼吸疾病-如气喘。具有β-拟交感神经作用的物质-如活性物质福莫特罗(formoterol)，但由现有技术中也知道，当其对人类投药时会有不良的副作用。

通常，中枢作用显示出不舒服、兴奋、失眠、恐惧、手指震颤、发生出汗及头痛。在此，吸入应用并未排除这些副作用，虽然其程度通常较经口服或肠道外投药轻微。

作为气喘治疗剂的β-拟交感神经作用物的副作用主要多少与心脏β-兴奋作用有明显相关。其产生心动过速、心悸、类-心绞痛症及心律失常[P.T.阿  蒙(Ammon)(Ed.)，Medicament Side-effects and Interactions，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，Stuttgart 1986，S.584]。

发明详述

令人惊讶地，发现组合使用具有长效作用的β-拟交感神经作用物及具有长效作用的抗胆碱能作用物可实质上减轻上述副作用。

此外，也令人惊讶地发现具有长效作用的抗胆碱能作用物及具有长效作用的β-模拟物的解支气管痉挛作用可以以超加成方式增加。

因此与现有技术中已知的单一物质及混合物相比较，组合使用如本发明的活性成分对于COPD及气喘二者的效果都有实质性增加。

下列活性成分可在本发明的活性成分混合物中用作具有长效作用的优选β-模拟物：班布特罗(bambuterol)、双甲苯喘定(bitolterol)、脲喘定(carbuterol)、双氯醇胺(clenbuterol)、酚丙喘定(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素(hexoprenalin)、三丁喘宁(ibuterol)、吡丁醇(pirbuterol)、异丙喹喘宁(procaterol)、萘丙喘宁(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、磺丁喘宁(sulfonterol)、叔丁喘宁(terbutalin)、托鲁伯特罗(tolubuterol)、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、

1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、

1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、

5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、

1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇或

1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，可视需要取其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物，并可视需要取其药物上相容的酸加成盐类型式。

下列活性成分在本发明的活性成分组合物中用作具有长效作用的β-模拟物：福莫特罗、沙美特罗、

4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)苯并噻唑酮、

1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、

1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2丁氨基]乙醇、

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、