[发明专利]新方法

说明书

发明领域

本发明涉及可用于生产氮杂环丁烷-2-羧酸(AzeOH)的化合物的新的生产方法。

先有技术

已经知道L-氮杂环丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)可用于合成特别是高分子量的多肽，尤其用作众所周知的氨基酸-脯氨酸的类似物。

该氨基酸的天然来源是有限的，因此希望开发一种生产该化合物的有效和经济的合成方法。

多年来已经知道通过卤代丁酸衍生物的环化来生成外消旋的AzeOH衍生物。

例如，Fowden(在Biochem.J.(生物化学杂志)(1956)64，323中)使用氢氧化钡，以及Duplan等人(在Bull.Soc.Chem.Chim.France(1968)4079中)使用氢氧化钠来实现4-氨基-2-卤代丁酸类化合物的环化。

类似地，Phillips和Cromwell(在J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)(1973)10，795中)首次报导了从2，4-二溴丁酸苄酯合成外消旋的AzeOH苄酯衍生物的方法。该文献声称，在二苯甲基胺和光谱级的乙腈存在下将2，4-二溴丁酸苄基回流24小时就可制得1-二苯甲基-2-AzeOH苄酯。

更近些时候，欧洲专利申请EP 827 954公开了通过丁酸酯衍生物与光活性烷基苄胺反应来形成N-(烷基苄基)-AzeOH酯的方法。该丁酸酯在2-和4-位被离去基团(如卤素)所取代。其中具体提到了2，4-二氯丁酸的苄基酯和某些烷基酯，以及2，4-二溴丁酸的苄基酯和某些烷基酯。

上述文献中没有一篇描述过2-溴-4-氯丁酸的烷基苯基酯或烷基酯在苄基胺的存在下进行环化以生成N-苄基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法。我发现，只用这样的一种方法就可以以意料不到的效率和意料不到的高产率制得包含氮杂环丁烷-2-羧酸酯部分的四元环。

发明的描述

按照本发明的第一个方面，提供的是一种生产任选取代的N-苄基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法，该方法包括2-溴-4-氯丁酸的任选取代的烷基苯基酯或任选取代的烷基酯与任选取代的苄胺的反应，该方法以下称为“本发明的方法”。

本发明进一步提供一种制备式I化合物的方法，其中

R¹代表任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷基苯基；和

R²代表任选取代的苄基，

该方法包括式II化合物其中R¹的定义同上，与式III化合物的反应，

              R²NH₂                      III其中R²的定义同上。

R¹可能代表的烷基基团可以是直链的或支化的。合适的基团包括直链或支化的C_1-6烷基，尤其C_1-4烷基基团，例如叔丁基、正丙基、异丙基、乙基，尤其甲基基团。

R¹可能代表的烷基苯基基团包括任选取代的C_1-3烷基苯基基团，例如任选取代的苄基基团。R¹和R²可能代表的烷基苯基(包括苄基)基团可以是在烷基部分和/或在苯基部分上有取代的。

R¹和R²基团上的任选的取代基包括卤素(如氯和溴)、C_1-6(如C_1-4)烷基(例如甲基)和C_1-6(如C_1-4)烷氧基(例如甲氧基)。烷基苯基基团的苯基部分上的取代基可以是1个或多个，且可以在相对于烷基部分的任何位置上。苯环上取代基的优选位置包括在相对于烷基部分而言的4-位上。烷基苯基基团的烷基部分上的取代基优选包括C_1-6(如C_1-4)烷基，例如丙基、乙基或甲基。

本发明还提供一种式I的化合物，其中R¹代表任选取代的低级烷基苯基(如苄基或4-甲氧基苄基)，R²代表任选取代的苄基(如苄基或4-甲氧基苄基)。

本发明还提供一种式II的化合物，其中R¹代表任选取代的低级烷基苯基(如苄基或4-甲氧基苄基)。