[发明专利]可释放的键和含有该键的组合物

说明书

                         发明领域

本发明涉及一种化合物，该化合物含有可断裂地连接到含胺配体上的亲水性聚合物如聚乙二醇，在优选实施方案中该含胺配体可以是含胺脂质、药物或蛋白质。在温和的硫解条件下该化合物能够离解，再生成其初始形式的含胺配体。

                         发明背景

亲水性聚合物，如聚乙二醇(PEG)，已用于修饰各种底物如多肽、药物和脂质体，以降低底物的免疫原性和/或改善其血液循环寿命。

例如，蛋白质肠胃外给药可以是致免疫的，并可能具有短药理学半衰期。而且蛋白质是较不溶于水的。所以，要使蛋白质在病人体内达到治疗有效量的血液水平是困难的。将PEG缀合到蛋白质上被认为是克服这些困难的一种途径。Davis等在美国专利4,179,337中公开了将PEG缀合到蛋白质如酶和胰岛素以形成具有较低免疫原性但仍保持相当程度的生理活性的PEG-蛋白质缀合物。Veronese等(Applied Biochem.和Biotech，11：141-152(1985))公开了用氯甲酸苯酯活化聚乙二醇以修饰核糖核酸酶和超氧化物歧化酶。Katre等人在美国专利号4,766,106和4,917,888中公开了通过聚合物缀合而增溶蛋白质。PEG和其它聚合物缀合到重组蛋白质上以降低免疫原性和增大半衰期(Nitecki等人，美国专利号4,902,502；Enzon，Inc.，PCT/US90/02133)。Garman(美国专利号4,935,465)描述了用水溶性聚合物修饰的蛋白质，该聚合物通过一种可逆键合基团结合到该蛋白质上。

但是，至今所述的PEG-蛋白质缀合物受损于许多缺陷。例如，用PEG修饰蛋白质经常钝化蛋白质从而使所得缀合物具有不良的生物活性。在现有技术中一般期望具有稳定结合到该蛋白质上的PEG以保持PEG提供的有益性能。某些蛋白质-PEG缀合物的另一问题在于分解该缀合物时可能会产生不良的产物。

PEG还被描述用于改善脂质体的血液循环寿命(美国专利号5,103,556)。这里的PEG共价结合到该脂质的极性头基团上以掩蔽或屏蔽脂质体免受识别和通过网状内皮系统被除去。还描述了具有可释放的PEG链的脂质体，其中PEG链在受到适宜的刺激如pH的变化时从该脂质体中释放出来(PCT/US97/18813)。但是，从该脂质体中释放出PEG链受损于该缺陷，即分解产物是化学修饰的并可能具有不可预知的潜在的体内负作用。

                         发明简述

因此，本发明的一个目的在于提供一种化合物，其中一配体共价而可逆地连接到亲水性聚合物上。在断裂该键时再生其天然形式的配体。

在另一方面，本发明包括具有以下一般结构的化合物：

其中R¹为含有用于连接到二硫代苄基部分的键的亲水性聚合物；R²选自H、烷基和芳基；R³选自O(C＝O)R⁴、S(C＝O)R⁴和O(C＝S)R⁴；R⁴包括含胺配体；而R⁵选自H、烷基和芳基；其中CH₂-R³的取向选自邻位和对位。

在一个实施方案中，R⁵为H而R²选自CH₃、C₂H₅和C₃H₈。在另一实施方案中，R²和R⁵为烷基。

在另一实施方案中，含胺配体R⁴选自多肽、含胺药物和含胺脂质。在一个实施方案中，含胺配体R⁴为含胺脂质，该脂质包括单烃尾或双烃尾。在一个优选的实施方案中，该脂质为具有双烃尾的磷脂。

在另一实施方案中，该亲水性聚合物R¹可选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基噁唑啉、聚羟基丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、它们的共聚物，以及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷。

在一个优选的实施方案中，该亲水性聚合物R¹为聚乙二醇。