[发明专利]制备β－内酰胺衍生物的方法

说明书

本发明总体涉及有机化学领域。

特别地，本发明涉及制备头孢呋辛酸(cefuroxime acid)，即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基头孢-3-烯-4-羧酸)及其盐类的方法，此方法从(6R，7R)-7-[(4-羧基-1-氧代丁基)氨基]-3-羟甲基-头孢-3-烯-4-羧酸(脱乙酰7-戊二酰基ACA)开始进行。

头孢呋辛酸是工业合成两个第三代头孢菌素-头孢呋辛钠(用于注射给药)和头孢呋辛(新)酯(用于口服给药)的关键中间体。这些分子由于它们对抗格兰氏阴性菌的有效广谱抗菌活性而具有治疗价值，尤其在对免疫抑制病人的治疗中更是如此。它们的功效有利地与显著的β-内酰胺酶抗性相结合。

US 3,966,717和US 3,974,153公开的头孢呋辛的合成包含从7-ACA(7-氨基头孢菌酸(7-amino cephalosporanic acid))开始的8个合成步骤。导致总产率降低的如此之多的合成步骤是由于引入了两个保护基团，第一个(例如噻吩乙酰基)在胺官能团上，第二个(例如二苯甲基)在7-ACA酸官能团上。

随后，发展了从7-ACA开始合成的方法(Wilson，E.M.化学与工业1984，217)，该方法不涉及保护性基团的使用，显著减少了反应步骤。特别地，合成路线1所说明的最好的方法包含3个步骤：

1.7-ACA向脱乙酰基-7-ACA的转化；

2.氨基基团酰化；

3.C-3醇基团的甲氨酰化(合成路线1)。合成路线1现已令人吃惊地发现，可以从7-ACA酶促合成中间体开始制备头孢呋辛而无需分离任何中间体。

根据所用的方法，7-ACA的酶促合成涉及一个中间体，其既可以是戊二酰基-7-ACA(US5424196；Bianchi，D.，Bortolo，R.，Golini，P.，Cesti，P.La Chimica e l’Industria 1998，80，879)，它可以通过酶促转化为脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)，也可以是来自产生去-头孢菌素C的发酵过程的(II)本身(US 4533632)。

合成路线2中说明的本发明方法目的包含以下步骤：

1.在酸性pH条件下用有机溶剂萃取脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)水溶液(例如按US 5,801,241公开的方法)；

2.干燥所得溶液，同时防止中间体的内酯化；

3.通过与氯磺酰基异氰酸酯或相似产物反应使3-位上的羟甲基基

团甲氨酰化；

4.在中性pH条件下用水萃取得自步骤3的氨基甲酰基衍生物；

5.使用戊二酰基酰基转移酶使头孢菌环7位上的酰胺酶促水解；

6.通过与2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰氯或混合的酸酐缩合使氨基基团酰化。合成路线2

本发明方法与制备头孢呋辛的已知方法相比，反应步骤减少，因为它既不需要保护头孢菌环4-位上的羧基，也不需要保护7-位上的氨基基团，也不需要回收任何中间体，从而使直接从脱-头孢菌素C开始或从酶促脱乙酰化后的头孢菌素C发酵肉汤开始的反应总产率显著增加。

此外，本发明的方法可以利用中间体，与7-ACA相反，其在水溶液中尤其稳定。

本发明方法提供了头孢呋辛酸或它的盐，可以转化成相应的市售产品头孢呋辛钠和头孢呋辛(新)酯。

上述方法包含一种至今未见描述的中间体的制备，称为式(III)的(6R，7R)-7-[(4-羧基-1-氧代丁基)氨基]-3-氨基甲酰基氧-甲基-头孢-3-烯-4-羧酸或其盐。

下文将详细说明从脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)制备头孢呋辛酸的本发明方法的步骤。

1.用有机溶剂、优选环己酮萃取脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)水溶液(US 5,801,241)。

在温度范围为0-15℃、优选0-5℃下，将浓度范围为1-20％的脱乙酰基7-戊二酰基ACA的水溶液的pH范围调整到1.0-3.0，优选1.5。这些条件能防止底物降解，在4-位羧基与和3-位甲基连接的羟基缩合后产生内酯。向所得溶液中加入0.5-2倍体积的有机溶剂，优选环己酮，在0-5℃的温度范围内进行萃取。进行相分离，然后用0.5-1.0倍体积的溶剂反萃取水相，合并有机相。