[发明专利]褪黑激素在治疗疾病方面的应用

说明书

发明所属技术领域和背景技术

本发明涉及一种治疗迟发性运动障碍的方法和药物组合物。

迟发性运动障碍(TD)是一种无意识的运动失调，在曾经接受过安定药物治疗的病人中有很高的发病率。现有文献中列举有大量的文章，提出褪黑激素分泌物与TD症状的发生率之间存在反比关系。但是，据我们最了解的是，只在一种实例中，用外生的褪黑激素给药来试图确定这种关系，在该实例中发现，用氟哌啶醇对做过松果腺体切除术的老鼠进行治疗会比未进行手术的老鼠明显地导致了更严重的运动失调，随后服用褪黑激素(例如4mg)，在1小时内并没有明显地减少运动障碍的严重性(Sandyk，R.，et al.，Int.J.Neurosci.，1989，48(3-4)：303-8)。在这个不明显的结果中所用的褪黑激素的量相当于70公斤体重的人服用大于1000mg的量。因此，在后来的TD治疗试验中避免使用外生的褪黑激素是不奇怪的。例如在Sandyk，R.的美国专利5,691,324中，TD是多种条件之一，涉及到血液中的复合胺不充分传递和削弱褪黑激素的作用，通过向患者提供一种混合剂，然后对大脑施加一个磁场，以提高血液中复合胺的神经传递。美国专利5,691,324的全部内容被引用作为参考文献。

目前令人惊奇地发现，关于迟发性运动障碍，在外生的褪黑激素的用量比上述Int.J.Neurosci.报告中所用的至少下降一个数量级(考虑到人的平均体重与实验动物的关系)的剂量水平下，对人体产生了一种显著的治疗效果。

发明概述

一方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包括除了至少一种载体、稀释剂或辅剂外，至少一种具有安定作用的化合物，其用量对需要接受这种治疗的患者能有效地发挥安定作用，和褪黑激素，其用量为能有效地改善或抑制患者患有的迟发性运动障碍症状。

另一方面，本发明涉及褪黑激素在用于制备抑制或治疗患者迟发性运动障碍症状的药物制剂的应用。该药物制剂优选采用药物组合物的形式，它包含下面的附加组分(a)和(b)中的至少一种：(a)至少一种载体、稀释剂或辅剂。(b)至少一种具有安定作用的化合物，其用量为对需要这种治疗的患者能有效地发挥安定作用。进一步地，本发明涉及一种抑制或治疗患者的迟发性运动障碍症状的方法，包含对表现出这种症状或其它有发生这种症状倾向的患者施用褪黑激素，其剂量为能有效地改善或抑制患者所患有的迟发性运动障碍症状。本发明的详细描述

本发明的药物制剂/药物组合物可以按任一种方便的形式给药，例如口服、直肠、非肠道或通过皮肤给药。也可以，例如可以以单位剂量的形式给药。在一个特殊的实例中，褪黑激素是以一种缓释配方的形式给药，其中，褪黑激素优选是在事先预定的控制速率下释放。

目前试图用于抑制或治疗迟发性运动障碍的褪黑激素的剂量将是为此目的找到的有效量，目前据信，在口服给药的情况下，每天的给药量大于0.5mg但不超过100mg，例如0.5-50mg，优选为2.5-20mg，对于非肠道给药或通过皮肤给药，给药量在0.1至50mg之间。依据本发明，褪黑激素的有效量可以是例如与有效剂量的一种具有安定作用的药物进行组配。目前药物制剂/药物组合物也可以包含至少一种褪黑激素接受体改性剂和/或褪黑激素分布改性剂。

一旦本发明的使用褪黑激素治疗或抑制TD的概念按照本发明公开，为本发明的目的确定褪黑激素的有效剂量范围以及各种各样的给药方式不需要经过创造性的劳动。如果所述的药物组合物包含至少一种具有安定作用的化合物，这种化合物例如可以从至少一种下列的环系物的化合物中选取，即，哌啶、哌嗪(pirperazine)、对氧氮己环，5，6，7，8-四氢吲哚、吩噻嗪和噻吨。代表性的具有安定作用的化合物包括氯丙嗪，三氟丙嗪、甲砜哒嗪、哌乙酰嗪、甲硫哒嗪、乙酰奋乃静、氟非那嗪、奋乃静、三氟吡啦嗪、氯丙硫蒽、氨砜噻吨、氟哌啶醇、克塞平、莫林酮(参见下页表1)、和氯噻平、氯氮平、olanzapine、利哌酮(risperidone)和zuclopenthixol的醋酸盐，及其药物学可接受的盐。