[发明专利]IL－8受体拮抗剂

说明书

                    发明领域

本发明涉及一组新颖的胍化合物、其制备过程、它在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介导的疾病中的用途以及用于此疗法中的药物组合物。

                    发明背景

白细胞介素-8(IL-8)有许多不同的名称，诸如中性粒细胞引诱/活化蛋白-1(NAP-1)，源于单核细胞的中性粒细胞趋化因子(MDNCF)，中性粒细胞活化因子(NAF)，和T细胞淋巴细胞趋化因子。白细胞介素-8是对中性粒细胞、嗜碱性细胞和T细胞亚型的化学引诱剂，它是由包括暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS的巨嗜细胞、纤维母细胞、内皮细胞和上皮细胞在内的多数有核细胞产生，并且由暴露于LPS或诸如FMLP的趋化因子的中性粒细胞本身所产生。M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)：Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)。

Groα、GROβ、GROγ和NAP-2还属于趋化因子α家族，象IL-8一样，这些趋化因子还被冠以不同的名称，例如GROα、β、γ分别被称为MGSAα、β和γ(黑素瘤生长刺激活性(Melanoma GrowthStimulating Activity))，见Richmond等，J.Cell Physiology129，375(1986)和Chang等，J.Immunol 148，451(1992)。所有拥有直接位于CXC基序之前的ELR基序的α家族的趋化因子均和IL-8B受体结合。

在体外，IL-8、Groα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78促进了许多功能，它们均显示出对中性粒细胞的化学引诱特性，同时IL-8和GROα显示出T-淋巴细胞和嗜碱性细胞趋化活性。另外，IL-8可以诱导正常和特异反应性的个体的嗜碱性细胞释放组胺。另外，IL-8和GRO-α可以诱导中性粒细胞的溶菌酶释放和呼吸爆发。IL-8还显示出增加了Mac-1(CD11b/CD18)在没有de novo蛋白合成时在中性粒细胞的表面表达。这可有助于增加中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附作用。许多已知的疾病是以大量的中性粒细胞浸润为特征的。正如IL-8、Groα、GROβ、GROγ和NAP-2促进中性粒细胞的积聚和活化，这些趋化因子与包括牛皮癣和风湿性关节炎在内的很大范围的急性和慢性炎症疾病有关，Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。另外，ELR趋化因子(那些正好在CXC基序前的含有氨基酸ELR基序)也与拮抗剂有关，Strieter等，Science 258，1798(1992)。