[发明专利]5－苯基－嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及通式I化合物

其中

R¹是氢或卤素；

R²是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R³是卤素、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷基；

R⁴/R^4’彼此独立地是氢或低级烷基；

R⁵是低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基、羟基-低级烷基、可选被低级烷基取代的-(CH₂)_n-哌嗪基、-(CH₂)_n-吗啉基、-(CH₂)_n+1-咪唑基、-O-(CH₂)_n+1-吗啉基、-O-(CH₂)_n+1-哌啶基、低级烷硫基、低级烷基-磺酰基、苄氨基、-NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂、-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂、-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂或-O-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂，其中R^4”是氢或低级烷基；

R⁶是氢；

R²和R⁶或R¹和R⁶可以与两个碳环原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其条件是关于R¹的n是1；

n独立地是0-2；

X是-C(O)N(R^4”)-或-N(R^4”)C(O)-；

及其药学上可接受的酸加成盐。

式I化合物及其盐是以重要的治疗性质为特征的。已经惊人地发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是自然存的十一肽，属于肽的速激肽家族，后者因其对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用而得名。

P物质受体是G蛋白偶联受体超家族的一员。

P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于哺乳动物的神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)，参与调节大量不同的生物过程。

哺乳动物速激肽P物质的中枢与外周作用与大量炎性疾病有关，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠疾病，还与催吐反射的介导作用和中枢神经系统(CNS)障碍的调制作用有关，后者例如帕金森氏病(《神经科学研究》1996，7，187-214)、焦虑(《加拿大生理学杂志》1997，75，612-621)和抑郁(《科学》1998，281，1640-1645)。

关于速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿耳茨海默氏病、多发性硬化、吗啡脱瘾的减弱、心血管改变、水肿(例如由灼伤导致的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管反应过度和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)，肠的炎性疾病(包括溃疡性结肠炎)和克罗恩氏病)、眼部损伤与眼部炎性疾病中的有用性的证据，“速激肽受体与速激肽受体拮抗剂”《J.Auton.Pharmacol.》13，23-93，1993进行了评论。

此外，神经激肽1受体拮抗剂被研制用于治疗大量与速激肽、特别是P物质的过量或失衡有关的生理机能障碍。牵涉P物质的疾病实例包括中枢神经系统障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO95/16679、WO95/18124和WO95/23798)。

神经激肽-1受体拮抗剂进一步可用于治疗晕动病和由此诱发的呕吐。

另外，《新英格兰医学杂志》Vol.340，No.3，190-195，1999描述了选择性神经激肽-1受体拮抗剂减少顺铂诱发的呕吐。

本发明的目标是式I化合物及其药学上可接受的盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其制造以及上述化合物在疾病、尤其是前述种类疾病与障碍的控制或预防中或者在相应药物制造中的用途。