[发明专利]高纯度(1R,2S,4R)－(－)－2－[(2′－{N,N－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐、制备这些化合物的方法以及含有它们的药物

权利要求书

1.式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐其特征在于，它们含有的式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其可药用酸加成盐不超过0.2％

2.权利要求1的(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1∶1)，其特征在于，其含有的(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮富马酸(1∶1)盐不超过0.2％。

3.权利要求1或2的式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐，其特征在于，它们含有的式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其可药用酸加成盐不超过0.05％。

4.权利要求1-3任一项的(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1∶1)，其特征在于，其含有的(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮富马酸(1∶1)盐不超过0.05％。

5.制备权利要求1-4任一项的式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法，包括将式II(+)-1，7，7-三[甲基]二环[2.2.1]庚烷-2-酮{(+)-樟脑}通过与金属有机化合物反应，如果需要的话将反应产物分解，来转化成式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇并将由此获得的式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺在碱性成盐剂存在下在有机溶剂中反应，并且如果需要的话，将由此获得的碱式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成盐，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺的反应是在含有二氧杂环己烷作为溶剂的介质中进行的。

6.权利要求5的方法，其特征在于，在格氏反应中使用卤化苯基镁作为金属有机化合物。

7.权利要求5或6的方法，其特征在于，使用溴化苯基镁。

8.权利要求5-7任一项的方法，其特征在于，使用氯化苯基镁。

9.权利要求5-8任一项的方法，其特征在于，使用(2-{氯}乙基)二甲基胺作为2-(2’-{卤代}乙基)二甲基胺。

10.权利要求5-9任一项的方法，其特征在于，使用氨基钠作为碱性成盐剂。

11.权利要求5-10任一项的方法，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺的烷基化反应是在加热下进行的，特别是在该反应混合物的沸点温度下进行的。

12.权利要求5-11任一项的方法，其特征在于，式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成富马酸(1∶1)盐的反应是在没有分离前者的情况下进行的。