[发明专利]高纯度(1R,2S,4R)－(－)－2－[(2′－{N,N－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐、制备这些化合物的方法以及含有它们的药物

说明书

本发明涉及高纯度(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐，制备这些化合物的方法，以及含有一种或多种这些化合物的药物和它们的应用。

式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷的2-(E)-丁烯二酸盐(1∶1)(富马酸盐)是已知的抗焦虑活性物质，其国际非专利药名(INN)为“德伦环烷”。

式I化合物落在匈牙利专利179,164的通式I范围内，但是在该专利说明书中没有具体和详细地描述过，也没有举例说明其制备。依据匈牙利专利179,164，通式I链烷醇胺环烷基醚是这样制得的：将(+)-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮，即式II(+)-樟脑与相应的有机金属化合物反应，将所得加成化合物水解，并通过醚化在所得产物的羟基上引入碱性侧链。对于有机金属化合物，使用格氏化合物或有机碱金属化合物，优选锂或钠化合物。

匈牙利专利212,574实际上公开了式I化合物的制备。该方法的精髓是在合成的后期进行产物的纯化。依据该方法，将式II(+)-樟脑与溴化苯基镁在乙醚中进行格氏反应，以28％的收率(根据GC)获得了式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇

式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇是在反应混合物中，并且没有进行分离。将该络合物分解，并且通过将该反应混合物在未纯化的情况下与氨基钠或氢化钠反应来将其转化成钠盐，并将所得钠盐与无水(2-{氯}-乙基)二甲基胺在甲苯介质中反应。该反应混合物除了含有式I碱(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷(含量为20-30％)之外，还含有大量杂质和原料，例如未反应的式II(+)-樟脑、(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇、1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇和联苯、三联苯杂质等。通过用酒石酸水溶液提取来将式I碱(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷与所述混合物分离开，然后释放出所述碱，并形成富马酸盐。所有未反应的式II(+)-樟脑和式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇都保留在酒石酸提取步骤的有机相中，除去溶剂和水之后可将它们在格氏反应中再次使用(即可将其再循环到该步骤中)。因此所用(+)-樟脑可得到更有效地利用；如果不再循环利用的话，则只有约16％重量的所用(+)-樟脑可以被利用，对于一次和三次再循环，该值可分别增加到22％重量和25％重量。

非常重要并且需要强调的是，在格氏反应中使用的式II(+)-樟脑有相当一部分未反应，并且不能通过技术手段将该原料从所需产物中除去，这是由于(+)-樟脑的物理性质和所形成的式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的不稳定性所致，式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇之所以不稳定是因为其易于降解。出于该原因，依据匈牙利专利212,574中公开的方法，烷基化步骤总是在式II(+)-樟脑存在下进行的。