[发明专利]硫酸吗啡微粒,其制备方法及含有该物质的组合物

说明书

本发明涉及新的用于口服给药的持续释放的硫酸吗啡制剂。

本发明也致力于制备此制剂的方法和含有该制剂的药物制剂。

在本申请中，“硫酸吗啡”意指任选水合的(5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇的硫酸盐。

硫酸吗啡的口服给药是解除慢性疼痛的最适宜的治疗方法。在现有技术中记载了许多硫酸吗啡的口服制剂。

EP 205 282(EUROCELTIQUE)涉及含有硫酸吗啡、脂族醇和水溶性羟烷基纤维素的颗粒。

这些颗粒用粘合纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素包衣，并表现出超过12小时的释放特性(release profile)，血浆的峰值位于1-3小时之间。

EP 377 518(FAULDING)公开了含有极其水溶的活性成分如吗啡的持续释放颗粒。此颗粒使血浆水平能够在高于最大值75％的水平上保持至少3小时。

这些颗粒含有用允许活性成分在延长的时间期间内在强酸性pH下缓慢释放、在弱酸性至碱性pH下恒定快速持续释放的聚合物层包衣的活性核。

该聚合层含有3种化合物：在任何pH下均不溶解的聚合物基质，其溶解性取决于pH的肠溶性聚合物和在酸性介质中可溶的聚合物。

EP 377 518记载的制剂具有每日至少需要给药2次的生物利用度。

EP 553 392(EUROCELTIQUE)的主题是制备稳定的持续释放的由颗粒组成的制剂的方法，所述颗粒是如下得到的：在流化空气床中将活性成分的水溶液喷雾在中性颗粒上，然后用HPMC包衣，用对于降低颗粒附聚所需要的丙烯酸聚合物和保护性膜进行包衣。

EP 636 366(EUROCELTIQUE)公开了持续释放的硫酸吗啡微粒，其含有用活性层包衣的中性核，该活性层由活性成分/HPMC混合物、由Eudragit^RS D和/或Eudragit^RL D组成的持续释放层以及HPMC膜组成，它占颗粒质量的5％。

在文献EP 533 392和EP 636 366中，颗粒在高于聚合包衣的玻璃化转变温度下经受热处理，以使其结构稳定。此热处理在大约45℃下进行至少24小时，它大大延长了制备的周期。

EP 647 448(EUROCELTIQUE)公开了硫酸吗啡颗粒，其体外溶解特性持续24小时。颗粒由用活性成分和乳糖包衣的中性颗粒组成。活性层用Opadry^膜包衣，然后用Aquacoat ECD 30^、Eudragit RS 30 D^或Eudragit RS^/Eudragit RL^的混合物(97.5/2.5)进行包衣。本文献记载的颗粒的滴定度非常低，在15％的数量级。

US5,445,829(KV Pharmaceutical)涉及一种制剂，它能专门在给药后12-24小时之间释放活性成分。

此制剂含有0-50％速溶颗粒(immediate particles)和由用作为延迟聚合物的纤维素衍生物包衣的速溶颗粒组成的控制释放颗粒的补足物。

WO 94/22431(KAPIPHARMACIA)公开了吗啡盐的控制释放制剂。

此制剂可以以单一的日剂量给药。在32小时内，血浆浓度高于Cmax/2，在此期间内释放曲线的波动非常小，因而在24小时内血浆浓度实际上是恒定的。

WO 94/22431公开的制剂由例如用HPMC/EC膜和柠檬酸三乙酯膜包衣的颗粒组成，该颗粒含有吗啡盐、乳糖和粘合剂组成的核。

此制剂使用两种聚合物的混合物，一种是水溶性的，另一种为水不溶性的。

WO 95/31972(EUROCELTIQUE)公开了由用活性成分和水合乳糖包衣的中性核组成的持续释放的硫酸吗啡颗粒，其堆密度为0.4-0.9g/ml。包裹活性成分的延迟释放层含有例如丙烯酸聚合物、烷基纤维素、氢化植物油或其混合物。

本文献指出硫酸吗啡与中性核之间的粘合需要加入乳糖作为稀释剂。

以实施例的方式给出的微粒的释放曲线显示这些颗粒适合于每日以单剂量摄入。

WO 96/14059(EUROCELTIQUE)公开了压制含有硫酸吗啡、熔点为35-150℃的载体和持续释放剂的球形颗粒的方法。

载体是氢化植物油或PEG(Mw1000-20,000)。这些颗粒在24小时内的体外溶解特性为67％。未提供体外结果。