[发明专利]含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，提供了一种新型的含有一种对酸不稳定的活性化合物的药物剂型，特别是含有一种酸不稳定质子泵抑制剂的药物剂型。此外，本发明还涉及此药物剂型的生产方法、涉及用于生产该药物剂型的制剂及该制剂的生产方法。

现有技术

通常已知，包衣的口服药剂，如含有一种对酸不稳定的活性化合物的片剂或丸剂，带有一种肠衣，该肠衣经过胃后，在肠道的碱性介质中迅速溶解。这种具有对酸不稳定的活性的化合物的例子有酸不稳定质子泵抑制剂(H⁺/K⁺三磷酸腺苷酶抑制剂)，尤其是吡啶-2-基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑，如已被公开在如EP-A-0005129，EP-A-0166287，EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中。由于其H⁺/K⁺三磷酸腺苷酶抑制作用，在治疗因胃酸分泌引起的疾病中起到很大作用。市售的这类活性化合物有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：omeprazole)，5-二氟甲氧基2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：lansoprazole)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：rabeprazole)。

由于该活性化合物在中性，特别是酸性环境中具有强烈的分解趋势，而且形成明显带色的分解产物，对于口服制剂也需要保护该活性化合物免受酸的作用。在对酸极不稳定的吡啶-2-基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑，还需要处理其存在于片核或药丸中的碱性盐形式，如，作为钠盐，或与碱性物质共存。由于适合做肠衣的物质具有游离的羧基，产生一个问题，即肠衣由于有碱性介质而发生内部部分溶解，甚至溶解，游离的羧基促使活性化合物分解。因此，在肠衣和药片或药丸内核间需要有一个单独的中间层(包底衣)。欧洲专利EP-A-0 244380提出，在含有活性化合物同时又有碱性化合物或一种碱盐的药核心上，在包肠衣之前，至少包一层非酸性的、惰性的药物可接受的物质，该物质可溶于水或在水中可迅速分解。该中介层或多层起PH缓冲带作用，在该层，从外层进入的氢离子可与碱性内核中的羟基离子作用。为了增加中介层的缓冲能力，该专利指出，将缓冲物质与中介层结合。实际中，用这种方法获得比较稳定的制剂是可以做到的。然而，为避免发生甚至轻微分解时出现的不美观的退色，需要相对较厚的中间层。而且，为防止微量的水分，在制剂的生产中需要做相当多的工作。

欧洲专利EP-A-0519365中，基于在碱性内核上包一层水溶性中间层和一层肠衣的原理，提出了用于活性物质泮托拉唑的配方，在该配方中，将聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素作为碱性内核的粘合剂，改进了药物的稳定性。

欧洲专利EP-A-0 342 522公开了一种对酸敏感的苯并咪唑的配方，在碱性内核和肠衣之间，有一个中间层，该层仅由稍溶于水的成膜材料组成，如乙基纤维素和聚乙酸乙烯酯，并有一种微溶于水的无机或有机材料的微粒，如氧化镁、氧化硅或蔗糖的脂肪酸酯悬浮于其中。

欧洲专利EP-A-0 277 741描述了一种有核的球形颗粒，包覆有粉末喷雾层，该颗粒含有低取代的羟丙基纤维素和有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物。这些颗粒可用肠衣剂包覆。

WO96/01623，WO96/01624和WO96/01625描述了一种酸不稳定的H⁺/K⁺三磷酸腺苷酶抑制剂的药物剂型，将活性化合物药物小丸与片剂赋形剂压在一起成为药片。该小丸由含有酸不稳定的H⁺/K⁺三磷酸腺苷酶抑制剂与碱性化合物或作为一种碱性盐的核组成。该小丸的内核包有一层或多层，至少一层肠衣。一方面，必须有肠衣，以便在压成片剂时，小丸的抗酸性不致受到不利影响。其中提到小丸的内核的生产可用喷雾干燥的方法进行。

WO97/25030描述了前述小丸制成泡腾片的方法。

WO98/52564描述了一种以小球形式的药物组合物，该药物有一个无活性的内核，苯并咪唑在核上或核内，核周围有一层防水层，防水层上包有一层肠衣。疏水材料，如鲸蜡醇为防水层的成份。