[发明专利]新型治疗方法

说明书

本发明涉及应用阿莫西林和棒酸钾的新型治疗方法以及用于该类治疗方法的新型制剂、尤其是片剂。

阿莫西林和棒酸钾分别是已知β-内酰胺抗生素和已知β-内酰胺酶抑制剂。SmithKline Beecham以商品名“奥格门汀(Augmentin)”销售包含阿莫西林和棒酸钾的产品。这类产品治疗社区获得性感染、尤其是成人上呼吸道感染和儿童中耳炎特别有效。

批准了阿莫西林和棒酸钾的各种片剂上市销售，这类片剂包括各种不同重量和比例的阿莫西林和棒酸钾，例如包含250/125、500/125、500/62.5和875/125mg阿莫西林/棒酸(棒酸钾形式)的常规吞服片。这类片剂包含的阿莫西林和棒酸的比例分别为2∶1、4∶1、8∶1和7∶1。开发了875/125mg片剂，目的是提供能够以每日两次给药方案给药的片剂。它在意大利和西班牙还销售用于每日三次给药。还开发了500/62.5mg片剂，目的是提供以每日两次给药方案给药的片剂，每12小时服用2片，优选服用一片1000/125mg片剂。在法国还可获得1000/125mg单剂量囊剂(sachet)，而非片剂。通常批准的给药方案提供单剂量的125mg棒酸钾。

另外，WO 97/09042(SmithKline Beecham)介绍了包含比例范围为12∶1至20∶1、优选14∶1的阿莫西林和棒酸的片剂。而且，提出1750/125mg的优选剂量可以两种片剂提供，第一种片剂包含875/125mg阿莫西林和棒酸，第二种片剂为875mg阿莫西林。据认为，14∶1比例可用于经验性治疗可能由药物抗性肺炎链球菌(Spneumoniae)(DRSP)引起的的细菌感染。该专利申请还介绍了包含14∶1比例的阿莫西林和棒酸盐的儿科制剂，其阿莫西林给药剂量为90mg/kg/天。数据提示，这种剂量可获得足以消除阿莫西林+/-棒酸MIC≤4μg/ml的DRSP的抗生素浓度(Bottenfield等，Pediatr Infect DisJ，1998，963-8)。

WO 94/16696(SmithKline Beecham)全面公开了棒酸可意外地增强阿莫西林抗非β-内酰胺酶介导的抗性机制的微生物的效力。

目前市售的阿莫西林和棒酸钾片剂是常规片剂，因为它们在药片到达胃后立即释放所述活性成分。此外，还引起一定关注的是开发改进释放型使得各剂给药之间的间隔更长的制剂，例如每12小时给药一次(bid，q12h)而不是每8小时给药一次(tid，q8h)。

因此，例如WO 95/20946(SmithKline Beecham)介绍了第一层为立即释放层而第二层为缓慢释放层的含阿莫西林以及任选包含棒酸钾的多层片。阿莫西林与棒酸的最大比例范围为30∶1至1∶1，优选范围为8∶1至1∶1。适当的阿莫西林形式为阿莫西林三水合物。提供这种双层片的实例在立即释放层含有阿莫西林三水合物而在缓慢释放层含有阿莫西林和棒酸盐。WO 94/06416(Jagotec AG)更全面介绍了多层片。WO 98/05305(Quadrant Holdings Ltd)介绍了含有棒酸和阿莫西林的其它双层片。在这种片剂中，第一层含有阿莫西林，而第二层含有棒酸盐和稳定棒酸盐成分的赋形剂海藻糖。

另外，WO 95/28148(SmithKline Beecham)介绍了阿莫西林/棒酸钾片剂，它具有用延迟释放剂包衣的含阿莫西林和棒酸钾的药核，药核外为阿莫西林和棒酸钾外壳层。所述延迟释放剂为肠包衣，使得立即释放核外层药物，然后第二相为延迟至药核到达肠道时的药核药物释放。此外，WO 96/04908(SmithKline Beecham)介绍了在骨架中含有立即释放的阿莫西林和棒酸钾的阿莫西林/棒酸钾片剂，以及含阿莫西林和棒酸钾的延迟释放型颗粒剂。这种颗粒剂为肠包衣颗粒，因此其释放延迟至颗粒到达肠道时。WO 96/04908(SmithKline Beecham)介绍了颗粒构成的阿莫西林/棒酸钾延迟释放或持续释放制剂，所述颗粒具有含阿莫西林和棒酸钾的药核，药核外为阿莫西林层。WO 94/27557(SmithKline Beecham)介绍了利用疏水性蜡质材料制成的阿莫西林和棒酸的控释制剂，之后使其进行热浸处理。