[发明专利]取代的苯并咪唑

说明书

本发明涉及新颖的取代的苯并咪唑、它们的制备方法及其作为药物的用途。

专利申请WO 94/12478尤其描述了抑制血小板聚集的苯并咪唑衍生物。NFκB是一种杂二聚转录因子，它能够激活大量尤其编码前炎性细胞素的基因，例如IL-1、IL-2、TNFα或IL-6。NFκB存在于细胞的胞液中，与其天然存在的抑制剂IκB配位化合。例如由细胞素对细胞的刺激作用引起IκB的磷酸化作用和随后的蛋白分解作用。这种蛋白分解作用引起NFκB的活化，后者随后移行至细胞核内，在那里激活大量前炎性基因。

在诸如类风湿性关节炎(在炎症的情况下)、骨关节炎、哮喘、心肌梗塞、阿耳茨海默氏病或动脉粥样硬化等疾病中，NFκB被超过正常程度地激活。NFκB的抑制也有益于癌症疗法，因为它用于细胞生长抑制疗法的加强。有可能显示，用在风湿病疗法中的诸如糖皮质激素、水杨酸盐或金盐等药物以抑制性方式干预各种部位的NFκB-激活信号链或者直接干扰基因的转录。

所述信号级联的第一步是IκB的降解作用。这种磷酸化作用受特异性IκB激酶的调节。迄今为止，已知没有抑制剂特异性地抑制IκB激酶。

在获得用于治疗类风湿性关节炎(在炎症的情况下)、骨关节炎、哮喘、心肌梗塞、阿耳茨海默氏病、癌症(细胞毒疗法的强化)或动脉粥样硬化的活性化合物的努力中，现已发现根据本发明的苯并咪唑是IκB激酶的强大而非常特异性抑制剂。

本发明因此涉及式I化合物

和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理学上可耐受的盐，其中取代基R¹、R²、R³和R⁴之一是式II原子团

其中D是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-，

R⁸是氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁹是1.氨基酸的特征原子团，

2.芳基，其中该芳基是未取代或取代的，

3.具有5至14个环成员的杂芳基，其中该杂芳基是未取代或取代的，

4.具有5至12个环成员的杂环，其中该杂环是未取代或取代的，

5.(C₁-C₆)-烷基，其中该烷基是直链或支链的，并且是未取代的或者彼此独立地被下列基团单、二或三取代：

5.1 芳基，其中该芳基是未取代或取代的，

5.2 具有5至14个环成员的杂芳基，其中该杂芳基是未取代或取代的，

5.3 具有5至12个环成员的杂环，其中该杂环是未取代或取代的，

5.4 -O-R¹¹，

5.5 ＝O，

5.6 卤素，

5.7 -CN，

5.8 -CF₃，

5.9 -S(O)_x-R¹¹，其中x是整数0、1或2，

5.10 -C(O)-O-R¹¹，

5.11 -C(O)-N(R¹¹)₂，

5.12 -N(R¹¹)₂，

5.13 (C₃-C₆)-环烷基，

5.14 式原子团，或

5.15 式R¹¹，

其中

R¹¹是a)氢原子，

b)(C₁-C₆)-烷基，其中该烷基是未取代的或者被下列基团单、二或三取代：

1.芳基，其中该芳基是未取代或取代的，

2.具有5至14个环成员的杂芳基，

3.具有5至12个环成员的杂环，

4.卤素，

5.-N-(C₁-C₆)_n-烷基，其中n是整数0、1或2，烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素或-COOH单、二或三取代，

6.-O-(C₁-C₆)-烷基，或

7.-COOH，

c)芳基，其中该芳基是未取代或取代的，

d)具有5至14个环成员的杂芳基，或

e)具有5至12个环成员的杂环，