[发明专利]新的制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含奥美拉唑及其碱盐、S-奥美拉唑及其碱盐作为活性组份的新的口服药物制剂。该口服制剂包含一种由活性组份、一种或多种碱添加剂和一种或多种膨胀剂组成的核心材料，其中核心材料用一种半透膜包衣而没有肠衣。本发明还涉及这种口服制剂的生产方法及其在医药中的用途。

发明背景和现有技术

在EP0005129中以通用名称奥美拉唑公开了已知的酸不稳定的H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂。在EP124495中描述了奥美拉唑的某些盐。在WO95/01977中描述了一种奥美拉唑的镁盐。在WO94/27988中描述了奥美拉唑的单一对映体及其某些盐。

奥美拉唑可用于抑制包括人在内的哺乳动物的胃酸分泌，通过在胃酸分泌途径的最后一步中控制胃酸分泌来减少基本的受激胃酸分泌而不论刺激有多大。更一般地，奥美拉唑可用于预防和治疗哺乳动物和人中与胃酸有关的疾病，包括例如反流性食道炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合症。而且，奥美拉唑还可用于治疗其它需要抑制胃酸的胃肠道疾病，例如用于治疗NSAID治疗的病人、患有非溃疡性消化不良的病人以及患有综合性胃-食道反流症(GORD)的病人。奥美拉唑还用于处于深度护理情况下的病人、患有急性上消化道出血的病人、用于术前和术后预防胃酸吸入并且预防和治疗应激性溃疡。另外，奥美拉唑还可用于治疗牛皮癣和幽门螺旋杆菌感染以及与它们有关的疾病，在治疗中基本上是通过控制胃酸分泌来进行治疗的。

然而，奥美拉唑在酸性和中性介质中易于降解或转化，奥美拉唑的稳定性还受潮湿、热、有机溶剂的影响，在一定程度上受光的影响。就奥美拉唑的稳定性而言，已知口服的固体制剂必须避免与酸性的胃液接触，必须把奥美拉唑完整地输送到pH接近中性的胃肠道部位，在那里胃酸被迅速地吸收。

使用一种肠衣层可以最好地达到使奥美拉唑的口服药剂避免与酸性的胃液接触的目的。例如，US4,786,505描述了这样的肠衣制剂，这些制剂具有一个包含药物的碱盐的核心或一个包含药物和一种碱反应物的核心，该核心用一种水溶性的或能在水中迅速崩解的分隔层和一种肠衣层包衣。这些已经公开的属于不同公司的专利申请描述了包含奥美拉唑或其它质子泵抑制剂化合物的肠衣制剂。

WO96/01623描述了奥美拉唑的口服片剂，其中把带有肠衣层的丸剂压缩成多个单剂量口服片剂。必要的是，在这些片剂中，肠衣层能承受压缩力。

现有技术中描述了能使服用的延迟释放的各种制剂技术和制药技术。这样的制剂例如基于渗透差、缓慢侵蚀/溶解层、通过膜扩散、时间控制的爆炸体系或其组合。下面举出一些这样的机理。例如，US4871549描述了一种时间控制的爆炸体系。Conte等人(Drug Development andIndustrial Pharmacy，1989，vol.15，pp.2583-96)描述了一种能提供双脉冲体系适用于布洛芬的三层片剂。US5567441描述了硫氮卓酮的药剂，包含一种缓慢释放的药丸组份和另一种延迟脉冲释放的膜包衣的药丸组份的混合物。WO97/02020描述了一种由泛拉唑与抗菌物质组成的药剂，其中一部分泛拉唑药剂以连续持续缓慢释放的剂型存在。US5178867描述了一种含有将药剂与外界连接的出口或孔的药剂。

发明概述

与用作质子泵抑制剂化合物的早期的口服制剂相反，本发明提供一种没有肠衣层的药剂。

本发明的药剂包含一个用半透膜包衣的核心材料。核心材料包含一种选自奥美拉唑或其碱盐、S-奥美拉唑或其碱盐的活性组份以及一种或多种碱添加剂、一种或多种膨胀剂。半透膜能在预定的时间之后断裂或改变其通透性。将一种或多种膨胀剂置于核心材料中使半透膜在合适的时间后发生断裂或增大半透膜的通透性。也可以在核心材料中添加药学上可接受的赋形剂例如渗透剂。

出人意料地，不使用肠衣来制备本发明的制剂，迄今为止使用肠衣制备含有奥美拉唑或其它质子泵抑制剂化合物的药剂几乎是一个公理。本发明还提供了避免使用在肠衣层条件下用以把奥美拉唑与肠衣聚合物分开的必需的分离层。由于奥美拉唑会发生脱色和降解，优选奥美拉唑不应与肠衣接触。因此，本发明提供一种比现有技术更为简化的方法，现有技术的生产方法要求在核心材料上双层包衣，例如参见EP247983。

根据本发明的另一个方面，剂型可以优选是多个单剂量药丸体系的形式。可以把制成的用半透膜包衣的不含有肠衣的小药丸形式的核心材料填充到胶囊中或压缩成多个单剂量片剂。