[发明专利]通过不对称转移氢化合成(R)－1－(3,5－双(三氟甲基)－苯基)乙－1－醇的方法

说明书

背景技术

本发明涉及在制备某些治疗剂中用作中间体的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制备方法，尤其是，本发明提供了一种(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制备方法，该化合物是一种药物化合物合成中的中间体，该药物化合物是指物质P(神经激肽-1)受体拮抗物。

在以下通式的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)]乙氧基-3-(4-氟代苯基)-1，4-噁嗪的合成中可利用本发明所制备的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇：该化合物在物质P(神经激肽-1)受体拮抗物这一药物化合物的合成中是一种已知的中间体。

本领域中所公开的制备(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的通用方法，所需产品的产率相对低且不稳定。与在先公知的方法相比，本发明提供了制备(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的有效工艺，且具有相对高的产率和对映体纯度。

应当理解的是，对于一组特别有用的治疗剂来说，(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇是一种重要的中间体。正因为如此，需要开发一种制备(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，该方法能容易进行工艺放大，使用成本可行的、容易获得的试剂，从而在大规模的制造中能实际应用。

因此，本发明的目的是通过一种简单、简短且高效的合成来提供一种制备(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法。

发明概述

本发明的新方法包括合成(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。尤其是，本发明涉及制备以下通式化合物的新方法：

在合成具有药理活性化合物的过程中，该化合物是一种中间体。尤其是，这样的化合物是物质P(神经激肽-1)受体拮抗物，它在例如炎症、精神病和呕吐的治疗中是有用的。发明详述

本发明是涉及以下通式的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制备工艺：

制备(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一种常用工艺的实施方案如下：

根据本发明的这一实施方案，在醇的存在下，用一种铑或一种钌催化剂和一种配体处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，得到(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇，与本领域所公开的方法相比，它具有较高的产率、较大的对映体纯度和是更有效的合成路线。

在另一实施方案中，本发明是涉及(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制备工艺，它包括在醇的存在下，用一种铑或一种钌催化剂和一种配体处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，得到(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。

本发明的一个具体实施方案涉及以下通式的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制备工艺；该方法包括：

在醇的存在下，用一种铑或一种钌催化剂和一种配体处理以下通式的1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮：

得到通式如下的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇：

本发明中，铑催化剂优选选自双((五甲基环戊二烯基)氯化铑)(即((五甲基环戊二烯基)RhCl₂)₂)和双((环戊二烯基)氯化铑)(即((环戊二烯基)RhCl₂)₂)。优选的铑催化剂是双((五甲基环戊二烯基)氯化铑)。铑催化剂优选以约0.1-1mol％的浓度存在，更优选约0.5mol％。

本发明中，钌催化剂优选选自双((4-异丙基-亚苄基)氯化钌)和双((环戊二烯基)氯化钌)。优选的钌催化剂是双((4-异丙基-亚苄基)氯化钌)[即双((对鏾花基)氯化钌))]。钌催化剂优选以约0.1-1mol％的浓度存在，更优选约0.3mol％。

为了使经费最小化，优选使用钌催化剂。

本发明中，配体优选选自(R，R)-环己烷二胺(R，R)CHXD、假麻黄碱、正假麻黄碱、麻黄碱、正麻黄碱和(S，R)-顺式-1-氨基-2-羟基-二氢化茚。本发明中，更优选的配体是(S，R)-顺式-1-氨基-2-羟基-二氢化茚。配体优选以约0.1-1mol％的浓度存在，更优选约0.5mol％。