[发明专利]肝脏疾病的预防治疗药

说明书

技术领域

本发明涉及肝脏疾病的预防治疗药。更详细地说，涉及含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的肝脏疾病预防治疗药，特别是肝星形细胞活化引起的肝脏疾病的预防、治疗药。

背景技术

肝脏疾病是由于病毒感染、摄取过剩的酒精、血吸虫病等各种原因导致的疾病。这些疾病初期的病因导致肝实质慢慢被结缔组织取代，进行纤维化。这种肝的纤维化的发展减小血流动力，阻碍肝再生的过程，使肝衰竭的病态不可逆，多转为肝硬化、肝癌。

另一方面，肝星形细胞(Hepatic stellate cell，也称为脂肪摄取细胞)是通常的肝脏以及纤维化的肝脏两者产生细胞外基质的主要细胞。通常的状态下，肝星形细胞作为维生素A贮藏部位供给。该细胞静止，几乎不显示增殖活性，仅限于作为构成结缔组织的要素。但是，受到创伤的肝脏或纤维化的肝脏中，肝星形细胞失去其脂肪滴，转变为成肌纤维细胞等细胞。这些成肌纤维细胞样细胞是“活化”细胞，显示高增殖活性，合成大量胶原以及其它细胞外基质蛋白质，表达平滑肌型的α-肌动蛋白或中等纤维蛋白。因此，认为肝星形细胞在肝脏的纤维化、进一步在肝纤维病的病因中发挥主要作用(Shimizu，I.et al.，Gut 44(1)，127-136(1999))。

因此，认为抑制这种肝星形细胞“活化”的物质对于该肝星形细胞活化引起的肝脏纤维化的预防、治疗有效。

目前，作为具有肝星形细胞活化抑制作用的低分子化合物，仅报道了制滴菌素代表的组蛋白·脱乙酰酶抑制剂以及雌二醇(特开平10-114681号公报；Shimizu，I.et al.上述)。

另一方面，在WO98/06433号公报中，作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，记载了下述通式(I)表示的化合物以及某种异喹啉磺酰胺衍生物，而且作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，也报道了异喹啉衍生物(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。

另外，在WO98/06433号中公开了具有Rho激酶抑制活性的化合物广泛用作高血压治疗药、心绞痛治疗药、脑血管痉挛抑制药、哮喘治疗药、末梢循环障碍治疗药、早产预防药、动脉硬化治疗药、抗癌药、抗炎药、免疫抑制药、自身免疫疾病治疗药、抗AIDS药、骨质疏松治疗药、视网膜病治疗药、脑功能改善药、避孕药、消化道感染预防药的主旨。但是，确认在WO98/06433号中没有记载具有Rho激酶抑制活性的化合物作为肝星形细胞活化抑制剂有用的主旨，而且对此也没有暗示。

而且，通式(I)表示的化合物作为强效且具有持续性的高血压治疗药、心绞痛治疗药、肾和末梢循环障碍治疗药、脑血管痉挛抑制药等冠、脑、肾和末梢动脉等循环系统用疾病预防·治疗药，以及哮喘治疗药有用是已经公知的(特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平4-273821号、特开平5-194401号、特开平6-41080号以及WO95/28387号等)。

另外，上述WO98/06433号记载的异喹啉磺酰胺衍生物作为血管扩张剂、高血压治疗药、脑功能改善剂、抗哮喘剂、心脏保护剂、血小板凝集抑制剂、精神病治疗剂、抗炎剂、粘滞性过高综合症治疗或预防剂、青光眼治疗剂、降眼压剂、脑血栓中运动麻痹的改善剂、病毒感染预防治疗剂和转录调节因子抑制剂有用是公知的(特开昭57-200366号、特开昭61-227581号、特开平2-256617号、特开平4-264030号、特开平6-56668号、特开平6-80569号、特开平6-293643号、特开平7-41424号、特开平7-277979号、WO97/23222号、特开平9-227381号、特开平10-45598号以及特开平10-87491号)。

而且，上述文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)记载的异喹啉衍生物作为血管痉挛引起的脑组织障碍的预防、治疗剂有用是公知的(WO97/28130号)。但是，确认在这些在先文献中没有记载具有Rho激酶抑制活性的化合物作为肝星形细胞的活化剂有用的主旨，没有记载作为肝脏疾病的预防、治疗药有用的主旨，而且对此也没有暗示。

发明公开

本发明就是要解决肝脏疾病，特别是肝脏纤维化涉及的上述问题，其目的在于提供肝脏疾病的预防治疗药、肝星形细胞的活化抑制剂。也就是说，在于提供肝炎、肝纤维病、肝硬化、肝癌等疾病的预防、治疗药。