[发明专利]制备三环氨基醇衍生物的方法

说明书

                  发明领域

本发明涉及制备式(1)三环氨基醇衍生物或其盐的新方法：其中

R¹代表低级烷基或苄基；

*1代表不对称碳原子；

R²代表氢原子、卤素原子或羟基；且

A代表下述基团之一：其中X代表NH、O或S；R⁶代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基；且*2代表当R⁶不是氢原子时的不对称碳原子，其中所述化合物可用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等；本发明还涉及用于该方法的中间体。

                       发明背景

JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431详细公开了上述式(1)化合物的制备，并且还描述了这些化合物非常适用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等。

然而，本发明者们对上述已知方法进行的研究表明，这些方法不是必然实用的。需要具有低成本、包含较少步骤、有良好工业效率的更方便、实用的制备方法。

                     本发明公开

本发明者们进行的研究表明，制备上述式(1)化合物的常规方法有一些缺点，这些缺点是，常规方法需要很多反应步骤和包括色谱法在内的几个纯化后处理，并且不能总是提供良好产率。此外，如果想依据在上述专利出版物中公开的合成途径最终获得式(1)化合物的光学异构体例如R-型异构体，则应当在下式手性助剂存在下用硼烷作为还原剂将该羰基还原：

该手性助剂非常昂贵，并且其制备方法非常复杂。该手性助剂是危险的易燃物，并且使用所述手性助剂的不对称还原反应需要严格的无水条件、严格的温度控制、复杂的后处理等，当在工业上使用该手性助剂时这些都将成为问题。

为了解决上述问题，本发明者们已经试验了多种合成方法。结果本发明者们已经建立了优选的合成方法并完成了本发明。

也就是说，本发明是制备式(1)化合物的方法其中R¹代表低级烷基或苄基；R²代表氢原子、卤素原子或羟基；*1代表不对称碳原子；且A代表下述基团之一：其中X代表NH、O或S；R⁶代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基；且*2代表当R⁶不是氢原子时的不对称碳原子，所述方法包括将式(7)化合物氯化：其中R¹如上所定义；R²¹代表氢原子、卤素原子或保护的羟基；且R³代表氨基保护基，以生成式(6)化合物：其中R¹、R²¹和R³如上所定义；然后将式(6)化合物还原，以生成式(5)氯醇化合物：其中R¹、R²¹、R³和*1如上所定义；然后(i)用碱处理该氯醇化合物以生成式(4)环氧化合物：其中R¹、R²¹、R³和*1如上所定义；然后

(i-a)将式(4)环氧化合物与式(8)化合物反应

其中R⁴代表氨基保护基，

以生成式(3)二醇化合物：

其中R¹、R²¹、R³、R⁴和*1如上所定义；

将该伯醇溴化，然后将该溴化产物与A’-OH所代表的化合物反应，其中A’代表下述基团之一：

其中X代表NH、O或S；R⁶¹代表氢原子、保护的羟基、保护的氨基或乙酰氨基；且*2代表当R⁶¹不是氢原子时的不对称碳原子，

以生成式(2)氨基醇化合物

其中R¹、R²¹、R³、R⁴、A’和*1如上所定义；或者

(i-b)将式(4)化合物与式(9)化合物反应

其中R⁴和A’如上所定义，