[发明专利]用于治疗外分泌障碍的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗外分泌障碍的组合物，具体地说，涉及用于治疗包括干眼综合征在内的眼泪分泌减少以及包括口干燥综合征在内的唾液分泌减少的组合物。本发明也涉及用于治疗外分泌障碍的方法以及应用某些化合物生产治疗外分泌障碍的药用组合物。

背景技术

外分泌物是直接从外分泌腺细胞排出的排出物或者通过排泄管等排出到身体表面或排进腔中的排出物。眼泪和唾液是典型的外分泌物，也包括来自鼻粘膜或呼吸道粘膜的分泌物、来自胃或肠的分泌物、来自阴道、出汗等的排出物。由外分泌障碍引起的病症包括身体各个部分的干燥，例如“干眼综合征”(干眼病)、“口干燥综合征”(口干燥)、“鼻干燥综合征”(鼻干燥)、“皮肤干燥综合征”(干皮病)和“阴道干燥综合征”(症状为阴道干燥)；以及由于外分泌的抑制引起的慢性胰腺炎、慢性胃炎和慢性支气管炎。

“斯耶格伦综合征(Sjgren’s syndrome)”是一种自身免疫病，是各种各样已知和未知的病因并且可以引起外分泌障碍的疾病之一。斯耶格伦综合征的特征在于由于炎性细胞浸润到外分泌腺的腺泡和排泄管周围而引起的干燥病症，所述综合征导致腺泡和排泄管的上皮细胞的破坏和萎缩。典型的症状包括眼和口干燥，以及皮肤、鼻、咽、支气管、外阴和阴道的干燥。例如，呼吸道干燥可以诱发肺部感染，并且有时可以引起严重的疾病，例如可以导致死亡的肺炎。另一个重要病因是衰老。虽然外分泌障碍可以引起如上所述的严重疾病，但是迄今为止，可有效用于所述障碍的只有症状疗法，例如人工水合作用。因此，一直希望开发出改善外分泌抑制的基础疗法(fundamentaltreatment)。

由所述外分泌障碍引起的疾病之一是包括干眼综合征在内的眼泪分泌减少，所述疾病目前已经是医学领域和药学领域中极其关注的疾病。

干眼综合征定义为无论是否存在角膜和结膜病变都具有眼泪减少或在眼泪质量方面发生改变的病症(Yamada等，GANKI 43，1289-1293(1992))。它包括在患有以下病症的患者中发现的眼干燥病症：眼泪分泌减少、无泪、干眼病、斯耶格伦综合征、干性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、眼类天疱疮、睑缘炎和糖尿病等；白内障手术后眼干燥；变应性结膜炎相关的眼干燥；以及年龄相关的干眼综合征。此外，干眼也包括由于长时间的视频显示终端(VDT)操作、由于空调引起的室内干燥等诱发的眼泪分泌减少患者中发现的病症。

有各种各样的干眼综合征的病因，所述病因包括上述病因和尚未鉴定出的病因。然而，目前已经有效用于干眼综合征的只有姑息疗法，包括给予人工泪液，以增加保留在结膜囊内的眼泪量，由此缓解主观症状或保护眼睛抵抗干燥。一直希望提供能够产生令人满意疗法(包括改善眼泪分泌减少)的组合物。

眼泪分泌被分为基础眼泪分泌和反射眼泪分泌。基础眼泪分泌是在通常情况下眼睑打开时的眼泪分泌，并且认为是主要来自副泪腺，例如克劳泽腺(Kraus gland)和沃尔弗林腺(Wolfring gland)。另一方面，反射眼泪分泌是对角膜结膜表面、鼻粘膜等中的某些刺激应答的眼泪分泌，或者伴随情绪变化例如悲伤或高兴的眼泪分泌。反射眼泪分泌被认为来自主泪腺。就干眼综合征的症状而论，改善基础眼泪分泌即在通常情况下眼睑打开时的眼泪分泌的减少是极其重要的。

此外，由外分泌障碍引起的疾病也包括唾液分泌减少，所述唾液分泌减少有时可以同时有口干燥综合征(口干燥症)。在口干燥患者中，唾液分泌量的减少引起唇和口腔的干燥，并且可以诱发渴感、口腔粘膜的干燥病、刺痒、咀嚼困难和消化不良。另外，在患有口干燥综合征的患者中，食物可能仍保留在口腔内，并且可以导致龋齿。

有各种各样的引起口干燥综合征的病因。例如，系统因素包括热病、脱水、内分泌病(粘液水肿、巴塞多病(Basedow’s disease、尿崩症等)、代谢紊乱(糖尿病、尿毒症、肝硬化等)、维生素A或维生素B缺乏、自身免疫病(斯耶格伦综合征、进行性硬皮病等)、贫血、出血、衰老、各种药物(镇静药、副交感神经阻滞药、抗组胺药等)。局部因素包括涎腺炎、唾液腺萎缩、放疗后遗症和畸形(外胚层发育不良等)。

如上所述，有各种各样已知和未知的引起口干燥综合征的病因。然而，目前已经有效用于口干燥综合征的只有姑息疗法，例如整天少量多次地喝液体、咀嚼口香糖等、以及使用人工唾液。一直希望提供能够产生基础疗法的组合物，使得改善唾液分泌的减少。