[发明专利]作为整合蛋白αvβ6抑制剂的环肽衍生物

说明书

本发明涉及如式I所示的新的多肽衍生物，及其在生理上能被接受的盐类和溶剂化物，

环(Arg-X¹-Asp-X²-X³-X⁴-X⁵-X⁶-R¹)         I

其中：X¹  是Ser，Gly或ThrX²  是Leu，Ile，Nle，Val或PheX³  是Asp，Glu，Lys或PheX⁴  是Gly，Ala或SerX⁵  是Leu，Ile，Nle，Val或PheX⁶  是Arg，Har或LysR¹  表示空缺或一个或多个ω-氨基羧酸残基，这个ω-氨基羧酸残基

长度为：500～2500pm。

上述这些氨基酸还可以衍生化，包括具有旋光活性的D型和L型氨基酸残基。

本发明是基于发现新的具有好的价值属性化合物为目的，特别是它们可以用作医药的生产。

已经发现根据本发明的化合物和它们的盐类有很高价值的药理属性和好的耐受性。

根据本发明的多肽能够用作整合蛋白α_vβ₆受体的有效抑制剂，因而能作为多种疾病和病理状态的治疗手段。

整合蛋白α_vβ₆的其它抑制剂在DE 19858857中被S.Kraft etal.在J.Biol.Chem.274，1979-85(1999).所描述。根据本发明的化合物被认为是所提到申请中的一种。

整合蛋白属于类型I——跨膜受体中的异源二倍体家族，这些跨膜受体在许多细胞—基质或细胞—细胞的连接过程中起着重要作用(Tuckwell et al.，1996，Symp.Soc.Exp.Biol.47)。整合蛋白大致可以分为三类：β₁整合蛋白，胞外基质的受体；β₂整合蛋白，在白细胞中可被激活并在炎症反应中被引发；β_v整合蛋白，影响在伤口愈合与其它病理过程中细胞的反应(Marshall and Hart，1996，Semin.Cancer Biol.7，191)。

整合蛋白α₅β₁，α_IIbβ₃，α₈β₁，α_vβ₃，α_vβ₅，α_vβ₈，α_vβ₆都是与天然配体如纤连蛋白或玻连蛋白中的“精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸”(RGD)多肽序列结合，含有RGD序列的可溶性多肽能够阻止这些整合蛋白与其相应的天然配体的相互作用。α_vβ₆是相对较少见的整合蛋白(Busk et al.，1992 J.Biol.Chem.267(9)，5790)，它在上皮组织的修复反应中含量增高，并优先结合天然基质分子纤连蛋白和肌腱蛋白(Wang et al.，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15(5)，664)。α_vβ₆的生理和病理学功能还没有被精确阐明，然而据猜测，这个整合蛋白在涉及上皮细胞生理反应与病症(如：炎症反应、伤口愈合、肿瘤)中起着重要作用。因此α_vβ₆在伤口的角质形成细胞中表达(Haapasalmi et al.，1996，J.Invest，Dermatol.106(1)，42)，以此可以断定除了伤口愈合反应和炎症，皮肤的其它生理性事件例如牛皮癣也能被所述的整合蛋白的激动剂或拮抗剂所影响。而且，α_vβ₆在呼吸道上皮细胞中也起作用(Weinacker et al.，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547)，因此这个整合蛋白合适的激动剂/拮抗剂能够用于呼吸道失调症中，例如：支气管炎、哮喘、肺纤维化和呼吸道肿瘤。最后，已知α_vβ₆在肠道上皮组织中也起作用，因此整合蛋白合适的激动剂/拮抗剂能用于胃/肠道的炎症、肿瘤和胃/肠道伤口的治疗上。