[发明专利]脂缩肽脱酰方法

说明书

                        发明领域

本发明涉及脂缩肽(lipodepsipeptides)，特别是假粘蛋白(pseudomycin)和丁香霉素天然产物的N-酰基侧链的脱酰化和从中制备的化合物。

                        发明背景

假粘蛋白和丁香霉素是从丁香假单孢菌(PseudomoHassyringae)(植物相关细菌)的液体培养基中分离出来的天然产物，并且已经证明具有抗真菌活性。(即参见Harrison，L.等，“假粘蛋白，来自丁香假单孢菌的具有广谱抗真菌活性的一族新的肽”，遗传微生物学杂志(J.Gen.Microbiology)137(12)，2857-65(1991)和美国专利No.5576298和5837685)。与先前描述的来自丁香假单孢菌的抗真菌剂(例如丁香霉素，丁香假单孢菌毒素和syringostatins)不同，假粘蛋白A-C含有羟基天冬氨酸，天冬氨酸，丝氨酸，脱氢氨基丁酸，赖氨酸和二氨基丁酸。

假粘蛋白A，A’，B，B’，C，C’的肽部分相应于L-Ser-D-Dab-L-Asp-L-Lys-L-Dab-L-aThr-Z-Dhb-L-Asp(3-OH)-L-Thr(4-Cl)，在N-末端Ser的OH基上有末端羧基封闭的大环。这些类似物区别在于N-酰基侧链，即假粘蛋白A被3，4-二羟基十四烷酰基N-酰基化，假粘蛋白A’被3，4-二羟基十五烷酰基N-酰基化，假粘蛋白B被3-羟基十四烷酰基N-酰基化，假粘蛋白B’被3-羟基十二烷酰基N-酰基化，假粘蛋白C被3，4-二羟基十六烷酰基N-酰基化及假粘蛋白C’被3-羟基十六烷酰基N-酰基化。(即参见Ballio，A.，等，“来自丁香假单孢菌的新的生物活性脂缩肽：假粘蛋白”，FEBS Letters，355(1)，96-100，(1994)和Coiro，V.M.，等人，“利用来自NMR数据的几何间距和分子力学通过计算机模拟测定丁香假单孢菌MSU 16H植物毒性脂缩肽假粘蛋白A的溶液构象”，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)257(2)，449-456(1998))。

已知假粘蛋白和丁香霉素具有一些不利的生物学作用。例如静脉内施用假粘蛋白时发现了破坏静脉内皮，破坏组织，炎症，和对宿主组织的局部毒性。因此，需要鉴定该类化合物中对治疗真菌感染有用而没有当前发现的不利副作用的化合物。

                        发明概述

本发明提供将脂缩肽天然产物的N-酰基侧链脱酰化产生相应的环状化合物的方法。假粘蛋白的脱酰作用产生下面结构式I代表的假粘蛋白氨基环状化合物。该环状化合物可用作制备相应的天然产物的半合成衍生物的起始物。

该方法包括使假粘蛋白天然产物与选自ECB脱酰酶和多链丝霉素酰基转移酶的脱酰酶反应产生结构式I代表的相应的环状化合物。游离胺可以重排产生下面结构式II代表的具有一个游离羟基的环肽环状化合物(也称之为假粘蛋白羟基环状化合物)。化合物II又可以用作产生药学活性的新的衍生物的起始物。

在本发明的另一个实施方案中，上述方法被用来将丁香霉素化合物脱酰化产生丁香霉素氨基环状化合物。例如丁香霉素E的氨基环状化合物具有下面的结构式III。

和假粘蛋白氨基环状化合物一样，丁香霉素氨基环状化合物可以重排生成下面的化合物IV(也称之为丁香霉素羟基环状化合物)。尽管上面描述了化合物I，II，III和IV的特定手性形式，但是其它手性形式都在本发明的范围之内。每一种化合物也以其药学可接受盐，水合物或溶剂合物存在。

                        定义