[发明专利]吲哚衍生物

说明书

本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物：

其中：

R¹是未取代的或被R²和/或R⁴取代的苯基，或者是Het¹，

R²、R⁴、R⁵、R⁶在每种情况下都彼此独立地为Hal、A、OA、OH、CN或酰基，

R³是未取代的或被R⁵和/或R⁶取代的苯基，或者是Het²，

Het¹是单核或双核的不饱和杂环系统，它是未取代的或者被Hal、A、OA或OH一取代或二取代，并含有1、2或3个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫，

Het²是不饱和杂环系统，它是未取代的或者被Hal、A、OA一取代或二取代，并含有1个或2个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫，

A是具有1-6个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br或I。

本发明是基于这样的目的：找到新颖的具有有价值的性能的化合物，特别是可用于生产药物的那些化合物。

现已发现，式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物具有有价值的药理学性能以及良好的可忍受性，因为它们可对中枢神经系统起作用。这些化合物对5-HT_2A受体有强亲和力；另外它们还显示出5-HT_2A受体-拮抗性能。

关于对5-HT_2A受体亲和力的体外检测，例如有可能使用以下试验(实施例A1)。使5-HT_2A受体与[³H]酮色林(一种已知其对受体有亲和力的物质)和测试化合物接触。[³H]酮色林对受体的亲和力下降是测试物质对5-HT_2A受体有亲和力的征兆。检测与J.E.Leysen等在《分子药理学》1982，21：301-314中的描述类似地进行，或者例如在EP 0320983中也有这方面的描述。

本发明化合物作为5-HT_2A受体拮抗剂的效能可以与W.Feniuk等(“5-羟色胺诱导的血管收缩的机理”，载于：《5-羟色胺的外周作用》，Fozard JR编辑，牛津大学出版社，纽约，1989年，110页)描述的方法类似地进行体外测量。因此大鼠尾动脉由5-羟色胺引起的收缩力是通过5-HT_2A受体介导的。对于试验系统，将用腹侧大鼠尾动脉制备的血管环在器官浴中用氧饱和的溶液进行灌注。通过向溶液中加入浓度逐渐升高的5-羟色胺，得到对5-HT累积浓度的反应。然后向器官浴中加入适宜浓度的测试化合物，并测量5-HT的第二浓度曲线。测试化合物使5-HT诱导的浓度曲线向更高的5-HT浓度移动的强度是体外5-HT_2A受体拮抗性能的量度。

5-HT_2A受体拮抗性能可以与M.D.Serdar等在《精神药理学》1996，128：198-205中所述类似地进行体外测定。

例如，在EP 0320983中描述了同样显示出5-HT₂拮抗作用的其他化合物。例如在EP 0431945中公开了具有抗心律失常性能的类似哌嗪衍生物。EP 0599240中描述了具有镇痛性能的其他吲哚羰基衍生物。EP 0624584描述了作为钙调蛋白[calmodolin]抑制剂的哌嗪衍生物。本发明化合物将被认为是关于最后所提到的文件的选择性发明。WO 99/11641描述了具有5-HT₂拮抗性能的苯基吲哚衍生物。