[发明专利]用作诊断显象造影剂、生物活性物质和药物的单分子载体的多肽树状聚物

说明书

                        发明领域

本发明涉及多肽树状聚物，其合成方法，以及其作为递送生物活性物质包括药物的载体、或作为细菌、病毒和寄生虫抗原、基因治疗化合物和诊断显象造影剂(diagnostic imaging contrast agents)的载体的应用。

                        现有技术

树状聚物(dendrimer)是高度分支的聚合物，其中有多个从多官能核心部分辐射出的基本支链(单树突)形成与标准高度分支星形聚合物非常不同的结构和形态(D.A.Tomalia等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1990，29，138-175；D.A.Tomalia和H.DupontDurst，＂Topics in Current Chemistry＂，1993，165，193-313)。随着世代的增加，树状聚物的结构成分，即a)核心部分，b)由形成以辐射状连接在核心上的单树突的分支单位组成的内层(世代)，和c)外部紧密间隔的表面基团与发展良好的内腔和通道形成球状结构。内腔和通道产生可被用来包埋或共价偶联客体分子的微环境。聚酰氨基胺(PAMAM)starburst树状聚物的最高达10代的逐步合成以及其作为宿主分子的应用已在多个专利和文件(O.A.Matthews等人，Progr.Polym.Sci.，1997，23，1-56)中报道过。PAMAM树状聚物的计算机模拟已经表明空腔的数目和大小是如何取决于a)核心部分的官能团的数目(Nc)，b)分支单位的反应位点的数目(Nb)，和c)分支单位的大小和刚性。当Nc＝3或4，且Nb＝2时，PAMAM树状聚物系列的直径每代增加约10埃，从盘形样(0-2代)变成扁球形(3、4代)，在第5代或更高代变成几乎对称球形。

存在着制备高代树状聚物的两条概念不同的合成方法：散开型和会聚型方法。这两种方法都是基于反应步骤的重复，每一重复都产生另外所有反应都是在一个分子中进行的。因为每个反应步骤在每一指数生长的终点(平均选择度低于100％)都不完全，所以仅获得有限量的完整的树状聚物。例如，每个反应步骤平均99.5％的选择度仅生成29％的5聚(丙烯胺)树状聚物。通过散开型方法获得的树状聚物的纯化难以完成，这是因为它们具有与其副产物非常类似的结构。在会聚型方法中，树状聚物的合成从核心的外围开始并终止于核心，首先是制备具有所需世代数的一个单树突，然后将其与核心部分连接。通过该方法合成的树状聚物很纯，因为对于任一世代-加成步骤，都仅需恒定且为数不多的反应。使用核心(超核)和分支单位(支化单体)的预支化类似物，或者采用“双指数”和混合生长合成方法，还可以以更少的步骤和更高的产率获得树状聚物。