[发明专利]与PEG－IFN－α结合的霉酚酸酯Mofetil

说明书

发明领域

本发明涉及通过服用(i)α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素和(ii)霉酚酸可作药用的盐或其前药治疗肝脏疾病，尤其是丙型肝炎。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)使肝脏受到损伤性感染，这种感染可造成肝硬化，肝功能异常或肝癌。据目前估计全世界有1.7至2亿人感染了这种病毒。

干扰素(IFNs)是一族天然存在的有诸如抗病毒，免疫调节和抗肿瘤这些特征性生物功效的小蛋白和糖蛋白，作为对一些疾病的反应，特别是对病毒感染的反应，大多数动物有核细胞可产生和分泌干扰素。

干扰素系统的意义不仅仅在更多的抗病毒保护机制方面，它还有比此更广的意义。在许多病毒性的、恶性的、血管原的、过敏性的、炎性的和纤维化的不同疾病方面，都可显示出IFNs的意义(A.Billiau(1984)，Elsevier Sciences Publisher B.V.，VOL.，25-28)。

人类干扰素的四种不同种类已有描述(Peska等，(1987)，Ann.Rev.Biochem，56，727-777和Emanuel和Peska(1993)，J.Biol.Chem.，268，12565-12569)。从自然资源中提纯IFNs以及利用重组DNA技术制备IFNs已经成为许多出版物的主题。重组干扰素的制备方法是已知的，例如见《自然》295，(1982)，503-508，《自然》284，(1980)，320-326，《自然》290，(1981)，20-26，Nucleic Acids Res.8(1980)，4057-4074，也可见欧洲专利Nos.32134，43980和211148。

在IFNs家族中，IFN-α是IFNs的优势种类，它可以通过刺激外周血白细胞(Peska等，loc.cit.；Have等，(1975)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA72，2185-2187；Cavalieri等，(1977)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA74，3287-3291)，和类淋巴母细胞与类成粒细胞系(Familletti等，(1981)，Antimicrob.Agents.Chemother.，20，5-9)而产生。作为生长和分化的重要调节因子，IFN-α影响细胞通讯和免疫控制。在治疗慢性肝炎如慢性丙型肝炎方面常常用到IFN-α。

事实上，对慢性丙型肝炎病毒感染(CHC)的治疗，IFNs方法是唯一获得承认的单疗法。治疗的目标是为了在结束治疗后6个月获得可持续性病毒反应(外周血中检测不到丙型肝炎病毒RNA，(HCV-RNA)＜100拷贝/毫升)。然而，在治疗慢性丙型肝炎病毒感染方面，干扰素所发挥的效力还不能令人满意，在总的CHC群体中仅有5-20％用IFN-α单疗法导致了持续性反应的发生(Fried等，(1995)，“丙型肝炎的疗法”，Semin.LiverDis.，15(1)，82-91)。此外，在治疗初期IFNs通常产生类似流感的症状。

主要由于IFNs能被很快地从系统中清除掉，所以有理由相信IFNs不会获得最大临床应用潜力。已经发现结合有聚乙二醇(PEG)的IFN-α降低这种清除作用，而且在II期研究中，最近显示一种PEG IFN-α2A的共轭物可造成病毒持续性下降，在非硬化CHC中36％已经降到了检测不到的水平(Shiffman M，Pockros PJ，Reddy Rk等，“聚乙二醇化α-2A干扰素(PEG)与标准干扰素(IFN)在治疗慢性丙型肝炎方面的随机、对照、多中心、升高剂量II期试验”，Gastroneterology 1999，116(pt2)：1275.Abstract LO418)。在随后对硬化的CHC病人进行III期研究中，证实29％有持续性病毒反应。(Heathcote J，Shiffman ML，Coolsley G，等，“对代偿性肝硬化CHC患者每周一次用α-2A干扰素(PEG-IFN)的效力和安全性进行多种民族评估”《肝病学》(Hepatology)1999，30(增刊)：316A)。