[发明专利]稠合二氢吲哚衍生物及其作为5HT特别是5HT2C受体配体的用途

说明书

本发明涉及二氢吲哚衍生物，涉及用于它们的制备的方法和中间体，涉及包含它们的药用组合物和涉及它们的医学用途。本发明的活性化合物用于治疗肥胖症和其它疾病。

人们已认识到肥胖症是受环境因素影响的疾病过程，其中传统的节食和锻炼减轻体重的方法需要补充治疗产品(S.Parker，“肥胖症：趋势和治疗(Obesity：Trends and Treatments)”，Scrip Reports，PJBPublications Ltd，1996)。

通常在他们的体重指数(BMI)基础上，测定某些人是否应归为过重或肥胖类，该指数通过用体重(kg)除以高度的平方(m²)来计算。因此，BMI单位为kg/m²且计算与每10岁最小死亡率有关的BMI范围是可能的。过重定义为BMI在25-30kg/m²范围内，而肥胖定义为BMI大于30kg/m²。关于该定义存在问题，因为它未考虑肌肉与脂肪(脂肪组织)有关的体重比例。考虑到这一点，也可以在身体脂肪含量的基础上定义肥胖症：在男性和女性患者中脂肪含量分别大于25％和30％。

随着BMI增加，存在来自多种原因的死亡的增加风险，这些原因独立于其它的风险因素。伴随肥胖最常见的疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(加重糖尿病发展的肥胖症)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖性疾病。研究显示，即使体重的适度减轻也能够相应地显著减少冠心病发生的风险。

作为抗肥胖药物上市的化合物包括Orlistat(Reductil^)和西布曲明。Orlistat(一种脂酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且有产生不愉快的(即使相对无害)副作用的高发生率的倾向，例如腹泻。在一些患者中，西布曲明(一种混合5-HT/去甲肾上腺素重摄取抑制剂)可使血压升高和心率加快。据报道经过长时间(大于6个月)使用，5-羟色胺释放剂/重摄取抑制剂芬氟拉明(Pondimin^)和右旋芬氟拉明(Redux^TM)减少食物摄取和体重减轻。然而，在与它们的使用有关的心辨膜异常的初步证据报道后这两种产品均被撤出。因此需要开发更安全的抗肥胖药物。

非选择性5-HT_2C受体激动剂/部分激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已显示减少大鼠的食物摄取(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，98，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-453)且加速行为安全性序列(behavioural satiety sequence)的表征(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。在正常人志愿者和肥胖症患者中用mCPP研究的最新发现也显示出减少食物的摄取。因此，在14天的亚慢性治疗期间，单次注射mCPP减少女性志愿者的食物摄取(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)且减少肥胖症男性和女性患者的食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，113，309-312)。在5-HT_2C受体剔除突变小鼠中不存在mCPP的厌食作用(L.H.Tecott，Nature，1995，374，542-546)且在大鼠中被5-HT_2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP通过对5-HT_2C受体的激动作用来减少食物摄取。

提荐作为5-HT_2C受体激动剂用于治疗肥胖症的其它的化合物包括在EP-A-0655440中公开的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937公开了结合于5-HT_2C受体的三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物且可用于治疗肥胖症。WO-A-98/30548公开了作为5HT_2C激动剂用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和食欲调节紊乱的氨基烷基吲唑化合物。WO 9517405公开用作褪黑激素受体配体的二氢吲哚的制备方法。