[发明专利]肾上腺素的制备方法

权利要求书

1.一种制备肾上腺素或肾上腺素加成盐的方法，其特征是，第一步骤中将N-经保护的肾上腺素酮作离析物用[Rh(COD)Cl]₂及手性、二配位基膦配位体作催化剂体系进行不对称氢化作用，接着在第二步骤中将所产生的N-经保护的肾上腺素在碱性范围内沉淀并在第三步骤中，于酸性范围内裂解N保护基。

2.根据权利要求1的方法，其特征是，第一步骤中使用N-苄基-肾上腺酮1作为离析物，在第一反应步骤中其反应形成N-苄基肾上腺素2，在第二步骤中使之沉淀并在第三步骤中在有钯催化剂，优选是披钯木碳存在下，通过氢化作用裂解苄基氮保护基的反应以获得肾上腺素或其酸加成盐。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征是，该膦配位体是(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷。

4.根据权利要求1或2的方法，其特征是，该膦配位体是聚合物结合的(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷。

5.根据权利要求1至4中之一的方法，其特征是，该不对称氢化作用是在温度范围40℃至70℃，较佳为45℃至55℃下进行。

6.根据权利要求1至5中之一的方法，其特征是，该不对称氢化作用是在压力10×10⁵帕至100×10⁵帕，优选是10至50×10⁵帕下进行。

7.根据权利要求6的方法，其特征是，该不对称氢化是在压力15至25×10⁵帕下进行。

8.根据权利要求1至7中之一的方法，其特征是，该不对称氢化是在质子性溶剂中进行。

9.根据权利要求8的方法，其特征是，该不对称氢化是在作为溶剂的甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中进行。

10.根据权利要求9的方法，其特征是，该不对称氢化是在溶剂甲醇中 进行。

11.根据权利要求9或10的方法，其特征是，用于不对称氢化中的溶剂包含水。

12.根据权利要求1至11中之一的方法，其特征是，该不对称性氢化作用中的离析物对铑催化剂的摩尔比例是500∶1至10000∶1，优选是500∶1至3000∶1。

13.根据权利要求12的方法，其特征是，该不对称氢化作用中的离析物对铑催化剂的摩尔比例是1000∶1至2000∶1。

14.根据权利要求1至13中之一的方法，其特征是，在不对称氢化作用中所使用的铑催化剂是预先制备的溶液。

15.根据权利要求1至13中之一的方法，其特征是，用在不对称氢化中的铑催化剂是就地产生的。

16.根据权利要求1至14中之一的方法，其特征是，不对称氢化作用的反应时间是2至8小时，优选是4至6小时。

17.根据权利要求1至16中之一的方法，其特征是，第二反应步骤中使用氮碱，优选是氨作为沉淀N-经保护的肾上腺素的碱。

18.根据权利要求1至17中之一的方法，其特征是，第三反应步骤中使用硫酸、盐酸或磷酸，较佳是硫酸以酸化溶剂。

19.根据权利要求1至18中之一的方法，其特征是，该第三步骤的pH值是5至6。

20.根据权利要求1至19中之一的方法，其特征是，该第三反应步骤的反应温度是40至80℃，优选是50至70℃且最佳是60℃。