[发明专利]肾上腺素的制备方法

说明书

本发明是有关以工业规模制备肾上腺素或其加成盐的改良方法，它以不对称氢化反应为主要步骤且具有特定顺序的连续步骤，使用[Rh(COD)Cl]₂作为催化剂并以手性、二配位基的膦配位体，例如(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷作为催化剂体系。

                      发明背景

肾上腺素是一种激素及神经传递介质，其属于邻苯二酚胺。在人体中，它是由酪氨酸形成，后者通过二羟基苯基丙氨酸、多巴胺及新肾上腺素反应，最后生成肾上腺素。肾上腺素是交感神经剂，其刺激交感神经系统的肾上腺素的受体而增加脉博率、心输出量及收缩血压，降低肠蠕动，松弛小支气管肌肉并扩张支气管，扩张瞳孔，因促进O₂消耗而增加基础代谢率，尤其是活动贮存于肝中的糖原而造成高血糖症及糖尿症并增加脂解，因而增加血液中游离的脂肪酸。由于其广泛的活性，因此肾上腺素特别是在治疗过敏性休克或作为附加的局部麻醉剂中被视为具有商业上的重要性。

化学上，肾上腺素是L-1-(3′-4′-二羟基-苯基)-2-甲氨基乙-1-醇，它具有以下结构(式I)：式I：

                        现有技术

工业上制造肾上腺素一般是通过非立体选择性氢化3′，4′-二羟基-2-N-甲基-氨基-乙酰苯或其具有保护OH基或氨基官能基的衍生物，接着再进行消旋物分离。

对映体选择性合成法也是已知的。其中之一描述于例如四面体通讯5(1979)，425-428中。根据该文，3′，4′-二羟基-2-N-甲基-氨基-乙酰苯在氢压约50×10⁵帕(Pa)下，以手性羟烷基三茂铁基膦为催化剂经氢化而产生肾上腺素、催化剂对基质的量根据摩尔比为约1∶100。在这些条件下，约2至4天反应后，所得对映异构物R-1-(3′，4′-二羟基苯基)-2-甲氨基-乙-1-醇(肾上腺素)超过S-对映异构物60％ee。然而，这方法因多种理由而不适于工业规模生产肾上腺素，由于这反应在不对称反应步骤中使用大量催化剂，产物不能以用于药物目的的足够纯的形式生产除非是使用昂贵的纯化方法，这反应生产的肾上腺素仅作为含有相当高含量的相反的对映体作为杂质。相当长的不对称氢化步骤的反应时间，即2至4天也造成用于工业用途时的设备极密集使用且极昂贵的反应步骤，且具有不可忽视的安全上的危险性。

Achiwa等人在四面体通讯30(1989)，367-370及Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738-747中描述一种用于制造L-苯基肾素的不对称铑催化剂。使用不对称氢化，在含有[Rh(COD)Cl]₂/(2R，4R)-1-(二环己基膦基)-2-(二苯膦基-甲基)-N-甲基-氨基吡咯烷作为催化剂的存在下用氢在20小时内还原3′-苄氧基-2-(N-苄基-N-甲基)-氨基乙酰苯盐酸盐。过滤后，浓缩反应混合物并裂解除去苄基氮保护基就得产物苯基肾素(phenylephrine)。除了L-对映异构物外，也可得到含量至少7.5％的杂质D-对映异构物(85％ee)。铑催化的不对称氢化的确切机理目前尚不知道。

这方法主要缺点是所得L-苯基肾素不能以工业规模经济地纯化成能作为医药用途所需纯度的程度。此外，氢化反应相当费时，其耗费超过20小时，这与上述缺点相当。

由此法生产肾上腺素并未引人注意。

                  发明叙述

本发明是有关于以不对称氢化作用制备肾上腺素的新颖方法，它能克服现有技术或上述的问题及缺点。

本发明主要目的之一是研发一种方法，经由此法可生产具有高度光学及化学纯的肾上腺素。因此，例如以不需要的对映异构物杂质污染肾上腺素作为活性成分的医药制剂的危险性就会降低。

本发明另一目的是研发一种方法，经由此法可易于生产对映上几乎是纯的肾上腺素，即不需复杂的纯化步骤。

本发明另外的目的是以立体选择的方法生产肾上腺素以避免其中得到手性中间产物或手性终产物作为与其同量的相反对映异构物一起成为消旋物。

根据本发明的方法也能使所需生产肾上腺素的氢化时间尽可能维持较短时间以降低成本并特别是在高压下使用氢气所包含的危险性。

本发明另一目的是对本技术领域工作人员提供一种制备肾上腺素的方法，通过该法，可由易于取得的离析物廉价生产需求量大的物质。