[发明专利]以壳聚糖为基质的快速崩解的粒锭

说明书

本发明涉及快速崩解、微粒状活性物质载体的制造，更特别地，本发明涉及一种用于制造多孔的、含有活性物质的粒锭(pellet)的方法，此粒锭用于口服的给药，是以壳聚糖或一基本壳聚糖衍生物为基质。此外，本发明涉及从该方法获得的壳聚糖锭粒，以及它们用于制造药剂及诊断试剂的用途。

微粒状活性物质载体在制药技术上享有很大的普及性。在用于口服应用的产品中，它们具有优于液状给药形式的优点，即比较轻且更紧密，具有较大的化学稳定性并且使剂量更精确。相比较“单一单位”例如药片(tablet)，多微粒状制剂例如粒锭的优点是它们的作用的较好的再现力，首先，当遭受高度变化的生理环境时，由于大量的给药粒锭，它们的整体作用根据统计规则，在一预期的平均数值附近发展，并且个别分离物的效果也不会象在药片中的情况一般大。

此技术的状态知道许多适用于形成粒锭的载体物质。基本上，这些是具有不同化学、物理化学以及机械性质的生物相容性物质。具体而言，根据技术、经济以及调节参数而选择，例如，从载体物质与活性剂的相容性、从崩解及溶解的性质、从制备物的稳定性、原料的价格、可加工性、对于口服应用的正面的调节状态等等。

不同于具有活性物质的控制的释放的制备物的粒锭，此技术的陈述也说明具有快速崩解性质的粒锭，其有能力快速释放包含在其中的活性物质。相对应的药物形式，也称为急性形式，是特别为偶尔发生的征兆所需的，其中系尽可能地快速发生药理的作用。实例包括止痛剂、止咳药、抗过敏药、抗气喘药、治疗心绞痛剂以及其他药物。在这样的制备物中的载体物质一般是亲水性或是可溶于水的，以使所期望的崩解性质变成可能。然而，后者也取决于另外的参数，例如所谓的崩解剂的存在，也就是在剧烈膨胀之下，或在尽可能大的有效表面上，能快速吸收水的物质。

具有大的外表面的粒锭，相应具有小的微粒大小。为了溶解目的，对于欲成为有效的表面而言，它必须是可以弄湿的，可通过选择载体物质或加入润湿剂而确保可以弄湿。另外，大的表面也可以是因为数目大的多孔性。在此情形下，特定的直径则扮演较不重要的部分。

DE 42 01 172c1说明含有芦荟萃取物作为活性物质的粒锭，并且含有动物明胶或胶原蛋白作为载体，动物明胶较佳地是可溶于冷却水的形式。

也可包含另一载体物质，如葡萄糖、糖、糖醇、甘胺酸或聚乙烯吡咯酮。作为制造的方法，提议使用滴落方法(dripping method)，例如，实施DE 37 11 169A1所揭露的装置，其中通过在冷却液中将滴落物固化，而产生粒锭，较佳地是在液态氮中。之后的冷冻干燥导致所期望的最终产品，其应该具有高的多孔性及崩解速度。

DE 42 01 173A1也揭露这类粒锭，但是这些粒锭包含二氢吡啶作为活性物质。

这些以动物明胶为基质的冷冻粒锭，利用此载体物质的长久以来已知的适合性，用于冷冻干燥，以产生多孔性的产品。在德国，例如，用于口服的这类产品(例如，Imodium Lingual，冷冻干燥的粒锭或薄片，由JanssenCilag公司制造)以及非口服的施用(例如，Mumpsvax干性物质)，是可以在市场上购得的。

这些含有动物明胶或是含有胶原蛋白的制备物具有缺点，就是有关BSE污染的危险人群的不安全性会不利地影响它们的成功。许多病人或医师较喜欢不具有动物明胶的产品。

因此，本发明的目的是为提供一种方法，系用于制造多孔且快速崩解的粒锭，其不需要使用动物明胶、胶原蛋白或其衍生物。另一目的为提供不含有动物明胶且不含胶原蛋白的多孔且快速崩解的粒锭，以作为活性物质载体，以用于制造药剂及诊断试剂。

根据本发明，此目的是通过依照权利要求1的方法而达成。

另人惊讶的现象是，通过使用滴落方法，其中利用具有壳聚糖或基本壳聚糖衍生物的水溶性分散物作为载体物质，并且其中观察到根据权利要求1的其他的说明，有可能产生冷冻粒锭或冷冻干燥的粒锭，而这些粒锭具有可与文献中所说明的含有动物明胶的粒锭相当的质量。

为了本发明的目的，粒锭为球形或几乎球形，具有大约直径0.1至0.6毫米的固体。医药粒锭制备物的剂量单位包括多数个粒锭。此粒锭快速地崩解，也就是它们不具有延迟的、停滞的、控制的或缓和的释放的粒锭。虽然，释放速度并不等于崩解速度，但是它们仍然互相有关，所以快速崩解的制备物系为了急性形式的目的，而使用于那些以活性物质的快速释放或快速发生的作用为目的的情况。一般而言，这样的制备物在几分钟内，崩解于生理液体中。此外，粒锭是多孔的，也就是它们具有内部表面，其大小相较于外部表面是不可忽略的。