[发明专利]新型整合蛋白αvβ3抑制剂

说明书

本发明涉及式I的新型化合物

X-Y-Z-R¹-CH₂-R²(R⁴)-CH₂-CO-R⁵               I式中

X是H₂N-C(＝NH)-，H₂N-C(＝NH)-NH-，A-C(＝NH)-NH-，Het¹-或Het¹-NH-，

其中该伯胺基基团也可以以惯常氨基保护基提供，

Y是

式中一、二、三或四个亚甲基基团可以用N、O和/或S代替，

Z是不存在、-O-，-NH-，-NA-，-CH(OH)-，-CH(OA)-，-CHA-，-CA₂-或-S-，

R¹是无取代或者有F，Cl，Br，A，OA，OCF₃或CN一取代、二取代或三取代的亚苯基，

R²是N，CH或CA，

R³是H，F，Cl，Br，A，OA或OCF₃，

R⁴是有F，Cl，Br，A，芳基，OA，SA，CO-A，CN，COOA，CONH₂，CONHA，CONA₂或NO₂一取代或多取代的苯基、萘基或Het²，

R⁵是OH，OA，NH₂，NHA或NA₂，

Het¹是一种有1～4个N原子的单环式或双环式杂环，该杂环可以是无取代的或者有NH₂一取代或二取代的，

Het²是一种有1～3个N、O和/或S原子的芳香族单环式或双环式杂环，该杂环可以是无取代的或者有F，Cl，Br，A，OA，SA，OCF₃，-CO-A，CN，COOA，CONH₂，CONHA，CONA₂或NO₂一取代或二取代的，

芳基是无取代的或者有Hal，A，OA，OH，CO-A，CN，COOA，COOH，CONH₂，CONHA，CONA₂或NO₂一取代或多取代的苯基或萘基，

A是有1～12个C原子的烷基，

n是1、2、3、4、5或6，

m、o在每一种情况下都彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，

其先决条件是R⁴不等于一个有A或芳基一取代的苯基或萘基，

及其生理上可接受的盐和溶剂合物。

本发明是建立在发现具有宝贵性能的新型化合物、尤其那些可用于药剂生产的化合物这一目的的基础之上的。

已经发现，式I化合物及其盐有非常宝贵的药理学性能以及良好的可耐受性。它们尤其能作为整合蛋白抑制剂起作用，特别是能抑制α_v整合蛋白受体与配体的相互作用。这些化合物在整合蛋白α_vβ₃和α_vβ₅的情况下显示出特定的活性。这些化合物作为受体α_vβ₃的粘附受体拮抗剂尤其有很高活性。这种作用可以用J.W.Smith等人在J.Biol，Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所描述的方法加以证实。

在实验上证实了3-(4-氟苯基)-4-{4-〔3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基〕苯基}丁酸对玻连蛋白与受体α_vβ₃粘附的抑制作用。

在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)中，B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh描述了整合蛋白作为种类繁多的现象和综合征的粘附受体、尤其关于受体α_vβ₃的重要性。

在EP 0820988中，描述了整合蛋白α_vβ₃的其它抑制剂。在WO97/24124中和在EP 0820991中也描述了玻连蛋白受体拮抗剂。