[发明专利]在带电微单元上进行操作的方法及装置

说明书

发明领域

本发明的领域涉及制造在微单元上进行多种化学、物理操作的复合装置，以便利用带电气雾微粒和带电微单元位置，在微单元上的不同组中进行合成、检测或其它操作。

背景技术

生物技术已发展到需要进行大量的操作，如基因组的拆解，鉴别多态性，DNA测序，识别等位基因，比较两物种或相同物种不同个体间的序列，找寻特定序列，尤其是涉及单核苷酸多态性的序列与性状的关系，识别病原体和病原菌株，等等。同时，组合化学已快速发展到具有合成大量不同化合物的能力，而其含量相对较小。为此需要有特定的装置和方法来允许筛选大量不同混合物，同时也要进行有关这些混合物的大量操作和得到它们的信息。

一个特定研究领域是测序和筛选DNA混合物。为此目的，科技人员已付出许多努力来构建低聚核苷酸微阵列，在此阵列上每一位置的序列或低聚核苷酸的微单元是已知的。这些微阵列设计成有高密度低聚核苷酸，即阵列具有连接核苷酸样品的密集表面。为尽可能多地提供，靶DNA数量应尽可能小，因此希望微阵列有尽可能小的体积。从制作集成电路中借鉴而来的不同平版印刷技术已用来制备原位低聚核苷酸，对于此目的，这些方法是不容易进行的，因为在每个核苷酸的每个阶段需要光学屏蔽来防止在一些微单元上的反应，同时允许在其他微单元上的反应。

同时，能合成基于预定化学性质的大量化合物也有重要意义。通过应用一些起始反应物和在合成的几个不同阶段用不同试剂改进它们，人们可实现制备多种多样的反应物。组合化学领域已迅速发展到能制备大量化合物。有各种各样的技术被用来分化各种不同的化合物。

而且，人们也希望能够鉴别各种行为，例如蛋白质间的结合，所选化合物对结合行为或酶活性或诸如不同组分之间的相互反应如催化活性等等的影响。为这些目的，人们希望对一种或多种活性或性质进行大量的鉴定，这就要求所需各种成分数量少，并且反应过程在小体积中进行，此处人们关心更多显示一种或更多活性或特征。由于体积小，分子间碰撞距离短，试剂消耗量少，浓度会相对较高，而反应也加快。

为上述这些目的，产生了下列广泛需要：能识别两族之间的不同个体，能引导特定成分至特定位置，反应过程的可靠性。因此很有必要提供实验的方法和装置来合成不同化合物，不论这些化合物是低聚物或非低聚物，并能进行复杂混合物或大量不同分子的检测。相关文献

美国专利5605662记载了应用电泳制备阵列。在美国专利5744305和5831070中描述了低聚核苷酸阵列的制备。在专利5789172中描述了小的有机分子的组合合成。在美国专利5066512、5103763中描述了气溶胶的应用，该内容也已记述于Proceeding of S.I.D.(1976)17/4：160-168(Pennebaker等)，SID 90 Digest，80-82(Goldowsky等)，J.Aerosol.Sci.1995，26：963-977(Chen等)。

发明概述

本发明提供了在多个可寻址位置上进行复合和多步反应的方法和装置。该装置包括在基底上的多个微单元，微单元能被独立地寻址以提供电势图案。通过应用单相带电的气溶胶微粒和提供带与微粒相反电荷的极性化微单元来将微粒吸引至低电势单元，从而将反应物和/或试剂引导到各个位置。邻近吸引微单元的那些微单元也可以通过与微粒带有相同电荷而被极化，从而确保准确地引导微粒。带电微粒被低电势微单元所产生的场捕获，并被引导到低电势微单元。可在每一微单元上顺序或同时执行一个或更多事件，其中在每个微单元上可提供反应的一种或多种成分，接着将额外的反应物和/或试剂送到各个微单元。低聚阵列可被合成并用来询问复合样品或进行单个实验，其中在不同微单元上存在不同的试剂。

一种有多个微单元的特别有用的装置如同于已存在于计算机或其他电子工业中使用的存储器芯片。该存储器芯片有许多单元，即此处所述的微单元，该芯片被改进成有孔部分或完全通过钝化作用层，该层覆盖每一单元上，低聚物在此处生成。通过激活一行和一列，并在单元的金属部分上产生预定电势使芯片的每个单元可寻址。如此配置的存储器芯片在其上可有很高密度的低聚物(在存储器芯片上有超过500,000低聚物)，而所需存储器芯片的连接却少得多(有256,000个单元的芯片仅需32个连接)，而且在500,000或更多单元位置的每一个上低聚物(若想要的话)可有不同序列。