[发明专利]制备1－取代的5－羟甲基咪唑的方法

说明书

                     技术领域

本发明涉及下式所示的1-取代的5-羟甲基咪唑的制备方法，

其中，R表示烷基、羟烷基、烯丙基或取代或未取代的芳甲基或二芳基甲基，并且，R优选为C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、烯丙基、苄基、诸如卤代苄基或3，4-二氧亚甲基苄基的取代苄基或2-芳基甲基。

更具体地说，本发明涉及在诸如钨酸等的过渡金属催化剂和氧化剂存在下，由下式1-取代的2-巯基-5羟甲基咪唑制备上式(1)化合物的方法，

其中，R定义同上，并且，式(2)化合物是通过下式1，3-二羟基丙酮二聚物与式RNH₂(4)所示的胺的酸加成盐和式M-SCN(5)所示的硫氰酸盐反应制得，式(4)中的R定义同上，式(5)中的M表示碱金属。

                      背景技术

式(1)所示的1-取代的5-羟甲基咪唑和其中间体，即式(2)所示的1-取代的2-巯基-5-羟甲基咪唑，是已知的能用于制备各种在研抗癌试剂的重要中间体，尤其能用于制备法尼基转移酶抑制剂[J.S.Ko等人，PCTW099/05117A1 19990204，p 129]。

式(2)化合物的多种制备方法在文献中是已知的。例如，根据EP146228B1，1985公开的方法，在有机酸和低级醇溶剂的混合物中，通过下式1，3-二羟基丙酮二聚物原料与式RNH₂(4)的胺和式M-SCN(5)的硫氰酸盐反应，以68.2％的收率得到浅棕色粉末状的1-取代2-巯基-5-羟甲基咪唑，式(4)中R表示烷基、烯丙基、芳甲基或二芳基甲基，式(5)中M表示钾。

然而，在上述反应条件下，由于形成了未知的黑色焦油副产物且提纯困难，因此，存在着以高纯度分离产物的问题。

为了从式(2)化合物制备式(1)化合物，已知的方法通常是在浓硝酸存在下，使用或不使用催化量的亚硝酸盐，通过加热式(2)化合物进行氧化脱硫[R.G.Jones，J.Amer.Chem.Soc.，1949，71，383]。该方法在实验室规模的制备过程中是有效的。然而，该方法在工业规模上却存在着安全问题，释放出对环境有毒的氮的氧化物气体，并且反应难以控制。另外，如果式(2)化合物具有芳香官能度，则在芳环上还伴随发生亲电芳香硝化副反应。

                      发明概述

本发明人进行了广泛的研究，提出了一种制备1-取代的5-羟甲基咪唑和其中间体1-取代的2-巯基-5-羟甲基咪唑的新方法。结果发现，用胺的酸加成盐代替胺，可避免制备式(2)化合物的现有方法中存在的问题。即，如果使用诸如氯化铵的胺的酸加成盐，则完全杜绝了有色副产物的形成。从而能以高纯度和高收率得到目标化合物，即，式(2)化合物。

另外，由于从式(2)化合物制备式(1)化合物的巯基的氧化裂解的具体实例几乎没有，因此，本发明人进行了研究，提出了可在工业规模使用的新方法。最后发现，通过使用过渡金属催化剂和诸如过氧化氢的氧化剂，则能在安全和环境友好的反应条件下，得到高纯度的目标咪唑衍生物，进而完成了本发明。

                       发明详述

因此，本发明目的是提供一种由式(2)所示的1-取代的2-巯基-5-羟甲基咪唑制备式(1)所示的1-取代的5-羟甲基咪唑的新方法。

本发明涉及制备下式1-取代的5-羟甲基咪唑的方法，

其中，R表示烷基、羟烷基、烯丙基或取代或未取代的芳甲基或二芳基甲基，并且，R优选是C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、烯丙基、苄基、诸如卤代苄基或3，4-二氧亚甲基苄基的取代苄基或2-芳基甲基，

所述方法包括：在酸性催化剂存在下，在低级醇溶剂中，将下式1，3-二羟基丙酮二聚物与式RNH₂(4)所示的胺的酸加成盐和式M-SCN(5)所示的硫氰酸盐反应，式(4)中R定义同上，式(5)中M表示碱金属，制得下式1-取代的2-巯基-5羟甲基咪唑，其中R定义同上，和

在溶剂中，在过渡金属催化剂和氧化剂存在下，使式(2)化合物反应。

当然，毋庸多言，对于取代基“R”而言，可以使用与上述取代基不同的任何常规取代基。  

本发明中所称“烷基”包括直链或支链烷基。