[发明专利]含有脂酶抑制剂的分散体制剂

说明书

本发明涉及含有至少一种脂酶抑制剂的药物组合物。

此类脂酶抑制剂的示例为脂抑素(lipstatin)和奥利司他(orlistat)。后者也称为四氢脂抑素(tetrahydrolipstatin)或THL，它是毒三素链霉菌天然排泄物的衍生物。发现此类化合物在体外及体内均具有抗各种脂酶如舌脂酶、胰脂酶、胃脂酶和羧酸酯脂酶的活性。US598,089描述它们可用于控制或预防肥胖症和高脂血症。

目前，每顿膳食给予120mg的奥利司他，剂量与人受试者的体重无关。奥利司他局部作用于胃肠(GI)道，可防止脂酶消化甘油三酸酯，并抑制可吸收脂质降解物的形成。因此，无需考虑脂酶抑制剂的全身利用度，相反，其在胃肠道中的局部滞留则是优先考虑的。

目前的脂酶抑制剂组合物可抑制混合膳食后约30％摄入脂肪的吸收；增加药物组合物中脂酶抑制剂的浓度并不能提高其临床功效和/或效力，相反可增强局部副作用的强度。

肛门漏油(油斑)是一种副作用，这在施用脂酶抑制剂治疗的患者中偶而发生。这种现象表现为：低位大肠处一些液状未吸收的饮食脂肪与固体本体发生了物理分离。

为了从根本上解决上述问题，需要提供一种脂酶抑制剂组合物，它可提高所述抑制剂分临床功效和/或效力，并可使上述缺点最小化或受到抑制。

本发明解决了这个问题，本发明提供含有至少上述一种脂酶抑制剂和至少一种表面活性剂和至少一种分散剂的药物组合物。

″分散剂″或″分散物质″是指促进组合物开始崩解和并促进其在所处环境中分布更佳的物质。

″表面活性剂″(表面活性物质)指例如洗涤剂类的物质，它可降低液体的亲油相与亲水相间表面张力。所述表面活性分子必须是部分亲水的(水溶性)且部分亲油性的(可溶于脂类或油类)。它富集于水与油或类脂的界面上，起到乳化剂或起泡剂作用。表面活性剂优选为阴离子-、非离子-和两性离子表面活性剂。

本发明中的术语″脂酶的抑制剂″和″脂酶抑制剂″指能抑制脂酶如胃和胰脂酶作用的化合物。例如US4,598,089描述的奥利司他和脂抑素即为有效的脂酶抑制剂。脂抑素来源于微生物的天然产物，而奥利司他则是脂抑素的氢化产物。其他脂酶抑制剂包括例如panclicins类化合物，它们是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语″脂酶抑制剂″也指如PCT申请WO99/34786(Geltex制药公司)中描述的与聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物的特征在于它们已被一个或多个可抑制脂酶的基团所取代。术语″脂酶抑制剂″还包括这些化合物的可药用盐。术语″脂酶抑制剂″优选指奥利司他。

奥利司他是已知的用于控制或预防肥胖症和高脂血症的化合物。参见1986年7月1日公开的US4,598,089，其中披露了奥利司他的制备方法；US6,004,996公开了适宜的药物组合物。其他适宜的药物组合物参见PCT申请WO 00/09122和WO 00/09123的实施例。另一制备奥利司他的方法参见EP185,359、189,577、443,449和524,495。

优选每天分2-3次经口服给予奥利司他60-720mg/天，优选给予脂酶抑制剂180-360mg、最优选360mg/天，优选每天分2次或尤其是3次给予。受治疗者优选为肥胖或过重的人，即体重指数为25或更高的人。通常，优选在摄取含有脂肪的膳食时给予脂酶抑制剂。通常，优选采用上述脂酶抑制剂治疗有严重肥胖症史的人和体重指数为25或更高的人。

令人惊奇地发现，通过给药在含有至少一种上述表面活性剂和至少一种分散剂的药物组合物中的脂酶抑制剂，可明显地提高脂酶抑制剂的功效和效力。此外，受试者间功效和/或效力的个体差异以及副作用的频率和强度也得以降低。

已发现，人在进食期间口服施用本发明药物组合物，表现出非常有利的效果。令人惊奇地是，与现有的组合物比较，本发明药物组合物具有增强的功效和效力。此外，尽管有大量脂肪未被吸收，但是与目前已知的组合物相比，本发明组合物降低了单次膳食试验中(参见实施例1)的副作用。对人受试者进行的单次膳食研究结果表明，与常规制剂相比，摄取本发明组合物后收集的粪便中与粪便本体分离的油量较低。这是出人意料的，因为收集的粪便中存有相等或更高量的脂肪。

本发明脂酶抑制剂优选为胃肠道和胰脂酶抑制剂，最优选为奥利司他，其含量占组合物总重量的1-50％、优选5-30％。