[发明专利]用于治疗咳嗽的nociceptin受体ORL－1激动剂无效
| 申请号： | 00813077.9 | 申请日： | 2000-01-26 |
| 公开（公告）号： | CN1374865A | 公开（公告）日： | 2002-10-16 |
| 发明（设计）人： | D·图尔施安;G·D·候;L·S·斯尔维曼;J·J·马塔斯;R·L·麦莱奥德;J·A·海;R·W·查普曼;A·贝尔科维齐;F·M·库斯 | 申请（专利权）人： | 先灵公司 |
| 主分类号： | A61K31/445 | 分类号： | A61K31/445;A61K31/46;A61K45/06;A61P11/14 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 姜建成 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 治疗 咳嗽 nociceptin 受体 orl 激动剂 | ||
1.单独的ORL-1受体激动剂或与一种或更多种治疗咳嗽、变态反应或哮喘症状的药物联合以便治疗咳嗽的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述ORL-1激动剂选自：a)一种由下式代表的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：虚线代表任选的双键；X1是R5-(C1-C12)烷基、R6-(C3-C12)环烷基、R7-芳基、R8-杂芳基或R10-(C3-C7)杂环烷基；X2是-CHO、-CN、-NHC(＝NR26)NHR26、-CH(＝NOR26)、-NHOR26、R7-芳基、R7-芳基(C1-C6)烷基、R7-芳基(C1-C6)链烯基、R7-芳基(C1-C6)-炔基、-(CH2)vOR13、-(CH2)vCOOR27、-(CH2)vCONR14R15、-(CH2)vNR21R22或-(CH2)vNHC(O)R21，其中v是0、1、2或3和其中q是1-3和a是1或2；或X1是和X2是氢；或X1和X2一起形成下式的螺环基团m是1或2；n是1、2或3，条件是当n是1时，R16和R17之一是-C(O)R28；p是0或1；Q是-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR17-；R1、R2、R3和R4独立选自氢和(C1-C6)烷基，或(R1和R4)或(R2和R3)或(R1和R3)或(R2和R4)可以一起形成1-3个碳原子的亚烷基桥；R5是1-3个独立选自以下基团的取代基：H、R7-芳基、R6-(C3-C12)环烷基、R8-杂芳基、R10-(C3-C7)杂环烷基、-NR19R20、-OR13和-S(O)0-2R13；R6是1-3个独立选自以下基团的取代基：H、(C1-C6)烷基、R7-芳基、-NR19R20、-OR13和-SR13；R7是1-3个独立选自以下基团的取代基：氢、卤素、(C1-C6)烷基、R25-芳基、(C3-C12)环烷基、-CN、-CF3、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-OCF3、-NR19R20、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-NHSO2R19、-SO2N(R26)2、-SO2R19、-SOR19、-SR19、-NO2、-CONR19R20、-NR20COR19、-COR19、COCF3、-OCOR19、-OCO2R19、-COOR19、-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3、-(C1-C6)烷基-NHCOCF3、-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基或，其中f是0-6；或在相邻环碳原子上的R7取代基可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基环；R8是1-3个独立选自以下基团的取代基：氢、卤素、(C1-C6)烷基、R25-芳基、(C3-C12)环烷基、-CN、-CF3、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-OCF3、-NR19R20、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-NHSO2R19、-SO2N(R26)2、-NO2、-CONR19R20、-NR20COR19、-COR19、-OCOR19、-OCO2R19和-COOR19；R9是氢、(C1-C6)烷基、卤素、-OR19、-NR19R20、-NHCN、-SR19或-(C1-C6)烷基-NR19R20；R10是H、(C1-C6)烷基、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-NR19R20或-(C1-C6)烷基-NR19R20；R11独立选自H、R5-(C1-C6)烷基、R6-(C3-C12)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、-(C1-C6)烷基-OR19、-(C1-C6)烷基-NR19R20和，其中q和a如上所定义；R12是H、(C1-C6)烷基、卤素、-NO2、-CF3、-OCF3、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-NR19R20或-(C1-C6)烷基-NR19R20；R13是H、(C1-C6)烷基、R7-芳基、-(C1-C6)烷基-OR19、-(C1-C6)烷基-NR19R20或-(C1-C6)烷基-SR19；R14和R15独立选自氢、R5-(C1-C6)烷基、R7-芳基和，其中q和a如上所定义；R16和R17独立选自氢、R5-(C1-C6)烷基、R7-芳基、(C3-C12)环烷基、R8-杂芳基、R8-杂芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R28、-(C1-C6)烷基(C3-C7)-杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR19和-(C1-C6)烷基-SR19；R19和R20独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R21和R22独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)杂环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、R7-芳基、R7-芳基(C1-C6)烷基、R8-杂芳基(C1-C12)烷基、-(C1-C6)烷基-OR19、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-(C1-C6)烷基-SR19、-(C1-C6)烷基-NR18-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基-NR18-(C1-C6)烷基-NR18-(C1-C6)烷基；R18是氢或(C1-C6)烷基；Z1是R5-(C1-C12)烷基、R7-芳基、R8-杂芳基、R6-(C3-C12)环烷基、R10-(C3-C7)杂环烷基、-CO2(C1-C6)烷基、CN或-C(O)NR19R20；Z2是氢或Z1；Z3是氢或(C1-C6)烷基；或Z1、Z2和Z3与它们所连接的碳原子一起形成以下基团，其中r是0-3；w和u各是0-3，条件是w和u的总数是1-3；c和d独立是1或2；s是1-5；和环A是稠合的R7-苯基或R8-杂芳基环；R23是1-3个独立选自H、(C1-C6)烷基、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-NR19R20和-(C1-C6)烷基-NR19R20的取代基；R24是1-3个独立选自R23、-CF3、-OCF3、NO2或卤素的取代基，或在相邻环碳原子上的R24取代基可以一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基环；R25是1-3个独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素的取代基；R26独立选自H、(C1-C6)烷基和R25-C6H4-CH2-；R27是H、(C1-C6)烷基、R7-芳基(C1-C6)烷基或(C3-C12)环烷基；和R28是(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、R7-芳基、R7-芳基-(C1-C6)烷基、R8-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-(C1-C6)烷基-OR19或-(C1-C6)烷基-SR19；b)一种由式II代表的化合物其中R1a和R2a彼此独立是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；R3a是苯基，任选由低级烷基、CF3、低级烷氧基或卤素取代；和R4a是氢、低级烷基、低级链烯基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苯基、低级烷基-C(O)-苯基、低级亚烷基-C(O)-低级烷基、低级烷三基-二-C(O)O-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-CH(OH)CF3、苯基或苄基；R5a和R6a彼此独立是氢、苯基、低级烷基或二-低级烷基或可以一起形成苯环，和R5a与R1a或R2a之一可以一起形成饱和或不饱和6元环；Aa是4-7元饱和环，该环可以含有杂原子如O或S，或其药学上可接受的酸加成盐；c)一种结构式III代表的化合物其中R1b是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、CF3、低级烷基-苯基或(C5-7)-环烷基；R2b是氢、低级烷基、苯基或低级烷基-苯基；R3b是氢、低级烷基、苄基、低级烷基-苯基、低级烷基-二苯基、三嗪基、氰基甲基、低级烷基-哌啶基、低级烷基-萘基、(C5-7)-环烷基、低级烷基-(C5-7)-环烷基、低级烷基-吡啶基、低级烷基-吗啉基、低级烷基二氧戊环基、低级烷基、噁唑基或低级烷基-2-氧代-噁唑烷基并且其中的环系统可以由另外的低级烷基、低级烷氧基、CF3或苯基取代，或-(CH2)nC(O)O-低级烷基、-(CH2)nC(O)NH2-、-(CH2)nC(O)N(低级烷基)2、-(CH2)nOH或-(CH2)nC(O)NHCH2C6H6；R4b是氢、低级烷基或次氮基；Ab是由(a)(C5-15)-环烷基组成的环系统，除R4b外它可以任选由低级烷基、CF3、苯基、(C5-7)-环烷基、螺-十一烷-烷基或由2-降冰片基取代，或是以下基团之一：十二氢-苊-1-基(e)、双环[6.2.0]癸-9-基(f)和双环壬烷-9-基(g)；和其中R5b和R6b是氢、低级烷基或与其所连接的碳原子一起形成苯环；R7b是氢或低级烷基；虚线代表任选的双键和n是1-4；或其药学上可接受的酸加成盐；d)一种由结构式IV代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c和R2c独立是C1-C4烷基；或R1c和R2c与它们所连接的碳原子一起形成具有6-13个碳原子的单-、双-、三-或螺-环基团，其中所述环基团由独立选自以下的1-5个取代基任选取代：C1-C4烷基、C2-C4亚烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氧代、＝CH2和＝CH-C1-C4烷基；R3c是C1-C7烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、苯基-C1-C5烷基、由1-3个独立选自以下基团的取代基任选取代的苯基：氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或选自呋喃基、噻吩基(theinyl)、吡咯基和吡啶基的杂芳基，其中所述杂芳基由1-3个独立选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基任选取代，条件是当R1c和R2c都是C1-C4烷基时，则R3c不是C1-C7烷基、C2-C5链烯基和C2-C5炔基；R4c选自1)氢；2)任选取代的一-或二-取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷基-Zc、C1-C6烷基-Zc-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基-Zc-(C1-C6)烷基、C2-C6链烯基-Zc-(C1-C6)烷基或C2-C6炔基-Zc-(C1-C6)烷基，其中Zc选自O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO、NRc、CONRc和NRcCO，其中Rc是氢或C1-C6烷基，并且连接烷基、链烯基、炔基或环烷基部分的取代基独立选自卤素、羟基、羧基、氨基、一-或二-(C1-C4烷基)氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基和胍基；或3)任选一-或二-取代的芳基、杂环、芳基(C1-C5)烷基、杂环(C1-C5)烷基、杂环-杂环(C1-C5)烷基、芳基-杂环(C1-C5)烷基、杂环-Zc-(C1-C5)烷基、芳基-Zc-(C1-C5)烷基、芳基(C1-C5)烷基-Zc-(C1-C5)烷基或杂环(C1-C5)烷基-Zc-(C1-C5)烷基，其中Zc选自O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO、NRc、CONRc和NRcCO，其中Rc是氢或C1-C6烷基，连接芳基或杂环部分的取代基独立选自卤素、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基-CO-、氨基(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、氨基、一-或二-(C1-C4烷基)氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基和胍基；R5c独立选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺酰基、CF3、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、芳基羰基、烷基羰基和羟基烷基；和n是0、1、2、3或4；e)一种由结构式V代表的化合物或其盐或酯，其中Ar1d是任选取代的芳族碳环或杂环，其中所述任选的取代基独立选自卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基和羧基；是任选取代的单-或双-环C3-14脂族含氮杂环；Cyd是任选取代的单-、双-或三-环C3-20脂族碳环；R1d是氢、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基或任选取代的低级烷基；和R2d是氢或低级烷基；和f)一种由结构式VI代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ae是芳基或杂环的环；Be是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基或环己烯基；R1e和R2e独立是氢、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基或二-烷基氨基；R3e和R4e独立是氢、卤素或烷基；Xe是氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、链烯基、氨基、CN或-(CH2)me-Ee-(CH2)ne-Ge；Ee是键、-CH＝CR6e、O、S、NR7e、CO、SO2或NHCO；Ge是芳基、杂环基、环烷基或稠合的芳基，全部由1-5个R5e基团任选取代；R5e独立选自卤素、OH、烷基、由烷氧基、烷氧基烷氧基、卤素、OH或链烷酰基氧基任选取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二-烷基氨基、NO2、CN、链烷酰基、链烷酰基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基和苯基；R6e是氢或芳基；R7e是氢、烷基或烷氧基羰基；me是0-8；和ne是1-4。
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