[发明专利]用于治疗咳嗽的nociceptin受体ORL－1激动剂

说明书

背景技术

已经证明在动物模型中nociceptin受体ORL-1涉及疼痛的调节。ORL-1(nociceptin受体)被发现为“孤独阿片样物质受体”即其配体不明的受体。nociceptin受体是G蛋白偶联的受体。尽管它与三种典型的阿片样物质受体即对于传统阿片样物质镇痛药的靶目标在结构上高度相关，但是它不被内源性阿片样物质激活。内源性阿片样物质同样不能激活nociceptin受体。像典型的阿片样物质受体一样，nociceptin受体在中枢神经系统中具有广泛的分布。

在1995年末，发现了nociceptin，也称为Orphanin FQ(OFQ)并认为是激活nociceptin受体的内源性肽配体。在早期出版物中的资料认为nociceptin和它的受体是涉及痛觉刺激的感受的新发现的途径的一部分。随后一些实验室的工作证明当经脊柱内给予啮齿动物nociceptin时，它是一种镇痛药。nociceptin的功效与内源性阿片样物质肽的功效相似。最近的资料证明当直接将nociceptin给予啮齿动物脑部时，它起抗焦虑药的作用。当在标准的焦虑动物模型中试验时，nociceptin的功效与典型的苯并二氮杂类抗焦虑药的功效相似。这些资料认为nociceptin受体的小分子激动剂可能具有明显的镇痛或抗焦虑活性。

另外的新的资料(Rizzi等，Life Sci.，64，(1999)，第157-163页)已证明激活离体豚鼠支气管中nociceptin受体抑制速激肽能的(tachykinergic)、非-肾上腺素能的、非-胆碱能的收缩作用，显示nociceptin受体激动剂在治疗哮喘中是有效的。也有报道(Ciccocioppo等，Physchopharmacology，141(1999)，第220-224页)nociceptin降低了偏爱msP酒精大鼠的乙醇的奖赏特性，指出nociceptin介入在酒精滥用的治疗中有效。在EP 856,514中公开了用于许多疾病包括抑郁症的治疗的、作为orphanin FQ(即nociceptin)的激动剂和/或拮抗剂的8-取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷-4-酮衍生物；在WO 98/54168中公开的2-氧代咪唑衍生物具有相似的效用。较早时，在U.S 3,318,900中公开了具有镇痛活性的苯并咪唑基哌啶化合物。

有效的镇痛药例如传统的阿片样物质如吗啡本身带有明显的付作用。临床上相关的付作用包括耐受性、物质依赖性、呼吸抑制、镇静作用和胃肠动力功能下降。对于许多病人，特别是那些长期接受阿片样物质治疗的病人即癌症病人而言，这些付作用限止了可以服用的阿片样物质的剂量。临床资料表明超过三分之一的癌症病人具有现有的药物难以控制的疼痛。使用nociceptin获得的资料表明其潜在优势超过阿片样物质。与吗啡相比，长期给予啮齿类动物nociceptin不出现成瘾倾向。另外，长期吗啡治疗不导致对nociceptin的“交叉耐受性”，提示这些药物通过不同的途径起作用。

出人意料地发现ORL-1受体激动剂在治疗咳嗽中有效。

本发明概述